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Cuarta edición

Roberto Arenas

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Micologiamédicailustrada

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MicologiamédicailustradaCuarta edición

Roberto Arenas GuzmánProfesor de Dermatología y Micologia

Secretaría de Salud Universidad Nacional Autónoma de México

MeGrawHill

MEXICO

SAN T

NUEV,

i • BOGOTÁ •

UAN • s a n t :

ABUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • MADRID • NUEVA YORK

IAGO • SAO PAULO • AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL

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Director editorial: Javier de León Fraga Editor sponsor: Gabriel A. Romero Hernández Editor de desarrollo: Manuel Bernal Pérez Corrección de estilo: Bernardo Rivera Muñoz Composición y formación: Arturo Rocha Hernández Diseño de portada: Rabacheeza comunicación visual Supervisora de producción: Ángela Salas Cañada

NOTA

La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medica­mentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son res­ponsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjun­ta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introduci­do cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.

MICOLOGÌA m é d ic a il u s t r a d a

Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.

MeGrauu Educación

DERECHOS RESERVADOS © 2011, 2008, 2003, 1993 respecto a la cuarta edición por, McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S. A. de C. V.A subsidiary’ o f the McGraw-Hill Companies, Inc.

Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Alvaro Obregón C. P. 01376, México, D. F.Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. No. 736

ISBN: 978-607-15-0510-1

1234567890 Impreso en China

Impreso por CTPS

119876543210 Printed in China

Printed by CTPS

The McGraw-Hill Companies

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ColaboradoresEdoardo Torres-Guerrero

Diplomado en Micología Médica. Hospital “Dr. Manuel Gea González”. SS

UNAM

Elsa Vásquez del Mercado Adscrita a la Sección de Micología.

Hospital “Dr. Manuel Gea González”. SS Profesora de Micología Médica. UNAM

Supervisión técnica en temas específicos

Patricia Chang Way Fernando Gómez-Daza

Rafael Isa-Isa Ramón E Fernández Martínez

Gabriela Moreno-Coutiño Martín Arce Ramírez

Rigoberto Hernández Castro Enrique Salas Téllez

Ma. Elisa Vega-Memije

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Contenido

Prefacio de la cuarta edición ix

Prólogo de la primera edición xi

Prefacio de la primera edición x iii

Sección IAspectos generales 7

1. Historia de la micología médica 1

2. Generalidades 93. Hongos 774. Taxonomía y clasificación 345. Diagnóstico de laboratorio 40

Sección IIMicosis superficiales 67

6. Dermatofitosis 677. Pitiriasis versicolor 928. Piedras 105

9. Tiña negra 111

10. Oculomicosis [queratitis micótica] 115

11. Otomicosis 120

Sección IIIMicosis subcutáneas 725

12. Micetoma 125

13. Esporotricosis 74714. Cromoblastomicosis 159

15. Lacaziosis [lobomicosis] 175

Sección IVMicosis sistém icas 779

16. Coccidioidomicosis 179

17. Histoplasmosis 192

18. Paracoccidioidomicosis 205

19. Blastomicosis 215

Sección VMicosis oportun is tas 227

20. Candidosis [candidiasis] 22221. Criptococosis 24222. Zigomicosis 251

23. Aspergilosis 269

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viii • Contenido

Sección VI Enferm edades

por actinom icetos

y bacterias 28124. Actinomicosis 281

25. Nocardiosis 29026. Botriomicosis 29627. Entrasma 300

28. Tricomicosis axilar 30329. Queratólisis punteada 306

Sección VIIMicosis poco frecuentes 373

30. Rinosporidiosis 315

31. Hialohifomicosis y feohifomicosis 32032. Prototecosis y neumocistosis 344

Sección VIII Cultivos, tinciones,

an tim icóticos 357

33. Medios de cultivo 351

34. Tinciones, reactivos, colorantes y fórmulas diversas 559

35. Antimicóticos 367

ApéndiceGuía de productos

comerciales an tim icóticos

y contra actinom icetos 3 9 5

Glosario 4 0 3

Indice alfabético 4 09

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Prefacio de la cuarta edición

Micologia médica ilustrada apareció por primera vez hace 18 años (1993), pasó una década para la segunda edición (2003), la tercera fue necesario hacerla en 2008; ahora, a sólo tres años de la última revisión, aunando mi madurez cronológica con la profesional, me complace presentar la cuarta edición mante­niendo el compromiso con los lectores de comunicar en forma sencilla lo esencial y práctico de la micología médica.

Para tal efecto, hemos conservado e incrementado, en cada nueva edición los datos históricos más sobresalientes y las generalidades de los actinomicetos, los hongos y las mico­sis. En la primera sección se analizan las características funda­mentales de los hongos, su estructura, fisiología y reproducción; se simplifican los datos básicos de la micología y se presentan esquemas de la morfología microscópica y las formas de repro­ducción. Enseguida se abordan las micosis superficiales, sub­cutáneas y sistémicas, las causadas por hongos oportunistas y las seudomicosis producidas por actinomicetos y bacterias, así como medicamentos antimicóticos, medios de cultivo, técni­cas de tinción, reactivos, colorantes y, al final, un glosario.

En cada capítulo la información ha sido cuidadosamen­te sistematizada en el siguiente orden: sinonimia, definición, datos epidemiológicos, etiopatogenia, cuadro clínico, estu­dio micològico, datos histopatológicos, datos de laboratorio y de biología molecular, diagnóstico diferencial, tratamiento y pronóstico.

Cada edición ha mejorado y ampliado la iconografía, lo que hace de la obra un libro sumamente útil para quien se inicia en el estudio de los hongos, el estudiante de medicina, de biología o química, así como para el médico general o de otra especialidad. Se ilustra, además, con dibujos de línea, algoritmos y mapas de distribución de las micosis.

Cuenta con bibliografía básica, así como referencias recientes y universales a cada tema. La síntesis de los textos, las figuras en color y los cuadros, hacen de este libro una obra obligatoria para el interesado en aprender la micología médica de la manera menos complicada y rápida. Sumado a lo anterior, no hemos descuidado los aspectos recientes de taxonomía o de biología molecular, apoyados por expertos en la materia.

El diagnóstico clínico de las micosis se considera senci­llo tanto para el médico general como para el especialista; sin embargo, en la actualidad, en pacientes con inmunodepre- sión como leucemia, trasplante de órganos o sida, la presen­cia de síntomas respiratorios o lesiones dermatológicas tan variadas como descamación, pápulas, nodulos, úlceras o pla­cas verrugosas, pueden ser la expresión de una micosis loca­lizada o sistèmica.

Por este motivo es indispensable utilizar en la clínica diaria las técnicas del laboratorio de micología de una mane­ra racional y práctica, pues muchas veces un simple examen directo, por ejemplo ante sospecha de onicomicosis, da la clave para un tratamiento adecuado que permite evitar un gasto innecesario.

Las micosis superficiales en ocasiones pasan inadvertidas durante mucho tiempo, debido a sus escasas manifestaciones clínicas, como las infecciones subclínicas de tinea capitis o una tiña de los pies; por otra parte las micosis pueden ser disemi­nadas o graves e incluso llevar a la muerte como la neumocis- tosis, candidosis, criptococosis, aspergilosis y zigomicosis.

Los hongos pueden ser mohos o levaduras, pero muchos se comportan como dimorfos, especialmente si ocasionan micosis sistémicas. La forma saprofítica se reproduce en los cultivos y eso nos permite la clasificación precisa de la espe­cie, en los tejidos se identifican las formas parasitarias.

En la presente edición se actualizaron todos los capítu­los con bibliografía fundamental y actual, fue necesario hacer una reestructuración, para mejorar la comprensión; aunque contiene algunas ilustraciones en blanco y negro, es una obra fundamentalmente en color. Para mejorar el aprendizaje se presentan diferentes aspectos clínicos de la misma enferme­dad, y se ilustran los cultivos y estudios microscópicos de los hongos. Contiene una amplia variedad de hongos oportunis­tas como Scytalidium sp., Trichosporon sp., Fusarium sp., Bipolaris sp. y Penicillium marneffei. También hay cambios taxonómicos, y nuevos agentes causales de las tradicionales micosis tropicales como la esporotricosis, cromoblastomico- sis y el micetoma, y también muchas aportaciones molecula­res incluso en micosis superficiales como las infecciones por Malassezia sp.

Ahora se pueden conseguir medicamentos potentes que ayudan a controlar enfermedades graves como la terapia antirretroviral altamente efectiva para sida, y los biológicos para enfermedades inflamatorias; la primera mantiene el control de la inmunosupresión y, al mismo tiempo, de las infecciones por hongos, aun sin el uso de sustancias antimi- cóticas fúngicas; pero las segundas han incrementado las micobacteriosis y micosis por oportunistas; este fenómeno también lo pueden desarrollar las propias moléculas antifún- gicas como las equinocandinas. Por estos motivos debemos tratar de mantenernos en una actualización continua no sólo en la medicina en general, sino también en el campo fasci­nante de los hongos y las enfermedades que ocasionan.

Roberto Arenas

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Prólogo de la primera edición

Durante los últimos decenios la micología médica ha mos­trado avances considerables en todo el mundo. Este auge se explica por los progresos de la biología tras la Segunda Gue­rra Mundial. También ha contribuido la aparición de enfer­medades por hongos llamados “oportunistas” debido a la gran difusión de tratamientos con antibióticos de amplio espectro y con medicamentos nuevos como los corticoste- roides o los antimicóticos.

Asimismo, el empleo de técnicas médicas novedosas en el medio hospitalario ha favorecido el surgimiento de mico­sis calificadas como yatrógenas o intranosocomiales. En el transcurso de los últimos años la aparición del sida y su rápi­da diseminación han contribuido a multiplicar, debido a la inmunodeficiencia, el número de estas temibles micosis. A las micosis clásicas, bien estudiadas en los decenios de 1950 y 1960 se han agregado estas micosis oportunistas, cuyos hongos causales pueden ser muy variados. Entre estos últi­mos algunos ya eran patógenos conocidos como Candida, Mucor y Aspergillus-, en cambio, otros, que se consideraban inofensivos, han revelado actividad patógena a veces extraor­dinaria en las condiciones particulares del oportunismo. De hecho, bajo ciertas circunstancias todo hongo capaz de desa­rrollarse a la temperatura del cuerpo humano podría origi­nar micosis más o menos graves. Por ende, el conocimiento del especialista en micología médica no debe limitarse a algunas decenas de hongos clasificados en 1950 como pató­genos para el ser humano, sino extenderse a gran cantidad de géneros y especies fúngicas, de morfología y fisiología muy variadas. El campo de estudio se hace inmenso y obliga al médico o al biólogo a adquirir conocimientos completos sobre micología general.

La formación de micólogos médicos profesionales con­lleva enseñanza muy especializada, en la cual se utilizan obras que van del tratado de micología fundamental a la monografía, pasando por los manuales de biología y los libros de información médica. Sin embargo, es importante que el número más grande posible de médicos, veterinarios

y biólogos tenga acceso a esta ciencia para que sean capaces de ponerla en práctica con la frecuencia que se necesita. De estos conocimientos dependen a menudo un diagnóstico correcto y un tratamiento eficaz, de ahí que sea muy útil pro­porcionar a estos profesionales libros concisos y claros y al mismo tiempo lo más completos posible. Tales obras tam ­bién pueden utilizarse para la enseñanza universitaria. Es cierto que existe este tipo de libros, pero están disponibles sobre todo en inglés. La obra que hoy nos presenta el doctor Roberto Arenas es de la categoría que acabamos de definir y se ofrece a los lectores de lengua castellana, complementada además con excelentes ilustraciones clínicas y micológicas.

Con base en su formación y su trayectoria profesional, Roberto Arenas es el indicado para escribir este libro. Es dis­cípulo de la gran escuela mexicana de dermatología, uno de los faros de la prestigiada escuela latinoamericana. Además de la excelente formación en micología médica que ha reci­bido en el Centro Dermatológico Pascua, en el laboratorio del doctor Pedro Lavalle, Roberto Arenas ha querido con­frontar sus conocimientos con las fuentes europeas, donde la tradición en micología médica está más orientada a los hon­gos que a la medicina. Para esto siguió en París el Curso Superior de Micología Médica del Instituto Pasteur en 1980 y efectuó una estancia de investigación de un año en mi labo­ratorio. Durante su permanencia en Francia aprendió a conocer mejor el conjunto de hongos patógenos y de técni­cas modernas de diagnóstico micològico; por otro lado, su estadía favoreció el intercambio de sus experiencias adquiri­das en México. Recibimos con el más grande interés el libro de micología que presenta Roberto Arenas. Deseamos que tenga el mismo éxito que su magnífica obra: Dermatología. Atlas, diagnóstico y tratamiento, publicada en 1987.

Dr. François MariatProfesseur à l’Institut Pasteur, Hon.

Miembro Honorario de la Academia Nacional de Medicina de México

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Prefacio de la primera edición

La presente obra es un libro que trata de compactar lo esen­cial y lo práctico de la micología actual. En los capítulos introductorios se presentan de manera resumida los datos históricos más sobresalientes y se dan generalidades de los actinomicetos, los hongos y las micosis.

Dado que la identificación del hongo es trascendental en el diagnóstico micològico, se ha puesto particular interés en las características fundamentales de los hongos, su estructu­ra, fisiología y reproducción; se lleva de la mano al lector al simplificar al máximo los datos básicos y fundamentales de la micología y se presentan esquemas de la morfología microscópica y las formas de reproducción.

Se describen las micosis superficiales, subcutáneas y sisté­micas, así como las causadas por hongos oportunistas y las seudomicosis por actinomicetos y bacterias. La parte final se ha reservado para antimicóticos, medios de cultivo, técnicas de tinción, así como reactivos, colorantes y fórmulas diversas que se usan en la práctica; por último se presenta un glosario.

La información en cada capítulo ha sido cuidadosamen­te sistematizada: sinonimia, definición, datos epidemiológi­cos, etiopatogenia, cuadro clínico, estudio micològico, datos histopatológicos, datos de laboratorio, diagnóstico diferen­cial, tratamiento y pronóstico: todos los capítulos cuentan con bibliografía seleccionada y actualizada.

Las láminas en color comprenden todas las micosis des­critas; cuando es necesario se muestran diferentes aspectos clínicos de la misma enfermedad. También en color se ilus­tran los cultivos y estudios microscópicos de los hongos. El gran apoyo iconográfico hace de la obra un libro sumamente útil para quien se inicia en el estudio de los hongos, el estu­diante de medicina, biología, química, así como el médico general o de otra especialidad. El lenguaje es sencillo y la información se complementa con esquemas y dibujos así como con referencias cruzadas en las fotografías clínicas y los estudios micológicos. Todo ello permite una mejor com­prensión de este árido campo de la medicina.

Dentro de cada capítulo se aprovecha la guía que ofre­cen las fotografías en blanco y negro, los dibujos de línea, así como los cuadros, diagramas y algoritmos. En el apartado correspondiente, el lector encontrará las láminas en color.

La mayor parte de las fotografías clínicas que ilustran este libro fueron tomadas personalmente por el autor, entre

los muchos pacientes que acuden a diario al Laboratorio de Micología del Centro Dermatológico Pascua y más reciente­mente al Departamento de Dermatología y Micología del Hospital General “Dr. Manuel Gea González”; otras corres­ponden a enfermos estudiados conjuntamente con mis com­pañeros y algunas son una aportación tanto de jóvenes como de reconocidos dermatólogos mexicanos a quienes agradez­co infinitamente su participación, muy en especial al profe­sor Fernando Latapí (qepd), mi maestro tutelar, con quien trabajé estrechamente durante 15 años y con quien siempre me unieran fuertes lazos académicos y sentimentales y de quien también heredara un gran acervo iconográfico; siem­pre lo recordaré con afecto.

Algunas micosis, sobre todo las menos frecuentes en nuestro medio, son ilustradas con material intercambiado con el doctor William Marriott (qepd), el entrañable amigo de los dermatólogos mexicanos; algunas fueron proporcio­nadas por Roderick Hay, joven y brillante micólogo inglés de trayectoria internacional.

En el aspecto fotomicrográfico de los hongos recibí la invaluable ayuda de Monique Coutansson, y en el histopato- lógico, durante años he recibido el apoyo y las enseñanzas de Josefa Novales y más recientemente de Gisela Navarrete, Susana Ortega y Elisa Vega.

Me inicié en el estudio de las dermatomicosis con el pro­fesor Pedro Lavalle con quien sigo conservando gran amis­tad. Realicé mis estudios formales en micología médica bajo la supervisión del profesor François Mariat, a quien debo principalmente la orientación actual en mi vida profesional.

Asimismo fueron muy valiosas las enseñanzas de los otros miembros de su equipo: Segretain, Drouhet, Dupont, Ravisse y De Bièvre; también es de muy grato recuerdo mi estrecha relación con Guy Badillet, uno de los mejores exper­tos europeos en dermatófitos.

Para la preparación del manuscrito he tenido la fortuna de recibir el consejo editorial siempre atinado del doctor Bernardo Rivera Muñoz, a quien agradezco además su apo­yo, entusiasmo y entrega. A todos muchas gracias.

Roberto Arenas

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Agradecimientos

Se agradece la aportación fotográfica de:

Adriana Aguilar; Arnaldo Aldama; Martín Arce;

Carlos Atoche; Alexandro Bonifaz; Carlos Bonnet;

Alba Barbón; Rosa Ma. Calderón; Lucía Castañeda;

Patricia Chang; Guadalupe Chávez; Roberto Cortés;

Judith Domínguez; Luciano Domínguez; Roberto Estrada;

Ramón E Fernández; Jorge García; Fernando Gómez-Daza;

Martha Gómez; Adriana González; Ernesto Guillén;

Antonio J. Guzmán-Fawcett; Roderick Hay;

Roberto Herrera; Guadalupe Ibarra; Rafael Isa Isa;

Ricardo Jiménez; Fermín Jurado; Marcia Karam;

Fernando Latapí (qepd); José Llerena Gamboa;

François Mariat; William Marriott (qepd);

Nassira Martínez de Larios; Gloria Mendoza;

Martha Miniño; David Moneada; Lourdes Morales;

Gisela Navarrete; Josefa Novales; Rocío Orozco;

Susana Ortega; Francisco de Ovando; Elvia Pérez;

Roger Pradinaud; Marco R. Quintanilla; Pierre Ravisse;

Julio Rodríguez Vindas; Marina Romero;

Ramón Ruiz Maldonado; Rosalinda Sánchez Laparade;

Patricia Súchil; Jesús Valdés; Jorge Vega-Núñez (qepd);

Ratap*rn Ungpakorn; Patricia Valdés; Antonio Zúniga;

Silvio Alençar Márques.

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Dedicatoria

Al Hospital General “Dr. Manuel Gea González”.

A la Universidad Nacional Autónoma de México.

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Aspectos generales

C onten ido- ' ,

11 Historia de la micología médica 4 Taxonomía y clasificación2 | Generalidades 5 Diagnóstico de laboratorio3 Hongos

i Historia de la micologia médica

Los hongos, o las enfermedades que producen, se conocen desde la más remota antigüedad; los griegos y los romanos describieron algunas de las manifestaciones clínicas de las dermatofitosis, como el querión y la mentagra.

La micología es la rama de la microbiología que se desa­rrolló primero. Los aspectos clínicos de algunas micosis superficiales fueron descritos desde la época de Hipócrates (460-377 a.C.) quien fue el primero en documentar la candi- dosis seudomembranosa con el nombre de “afta alba”, lo cual fue corroborado después por Galeno (130-200 d.C.). Celso reconoció la tiña inflamatoria o querión y el favus.

También se conocen datos de enfermedades por hongos o de la aplicación terapéutica de estos últimos por el Códice de Martín de la Cruz, manuscrito azteca de 1552 conocido como “Libellus de medicinabulus indorum herbis” y que fue traducido al latín por Juan Badiano y devuelto por el Vatica­no al país en 1990.

Con el invento del microscopio (Antonie van Leeuwen­hoek [1632-1723]) en el siglo XVII, se inició el estudio cien­tífico de los hongos microscópicos junto con el de otros microorganismos. En 1729, Pier A. Micheli publicó investi­gaciones sobre hongos en su obra Nova Plantarum; a él se

debe el término Aspergillus. El conocimiento de la relación entre hongo y enfermedad precedió a la floreciente época bacteriológica desarrollada por Robert Koch y Louis Pas- teur.

La historia de la micología médica comenzó en 1835 con Agostino Bassi (figura 1-1), de origen italiano y alumno de Lazzaro Spallanzani, el fundador de la biología moderna. Descubrió que la muscardina del gusano de seda era produ­cida por un hongo (Beauveria bassiana). En 1838, el botáni­co y entomólogo francés Víctor Audouin confirmó estas observaciones y las publicó en francés. En 1845, Per Hendrik Malmsten descubrió el género Trichophyton con su más representativa especie, T. tonsurans.

En 1850, J. B. Georg W. Fresenius utilizó por primera vez el término “aspergilosis” para una de las primeras mico­sis reconocidas en seres humanos o animales, aunque desde 1815 H. P. Mayer y G. H. Emmert ya habían descrito una infección en los pulmones de un cuervo.

En 1839, Johann Lukas Schónlein estudió el hongo del favus, aunque se señala que él había sospechado su existencia desde 1827. En 1837, Robert Remak (figura 1-2), judío de origen alemán, de carácter arrogante y difícil, descubrió que

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2 • Sección I - Aspectos generales

Figura 1-1. Agostino Bassi [1793- Figura 1-2. Robert Remak 1856], iniciador de la micología [1815-1865], cofundador de la médica. micología dermatológica.

la tiña fávica era causada por un hongo al cual dio el nombre de Achorion schoenleinii en honor a su maestro alemán Schónlein. No se le otorgó el crédito correspondiente, pues hizo sus publicaciones en 1845, en lo que se considera el pri­mer tratado de micologíá. Por estas circunstancias, persisten las controversias acerca de quién es el fundador de la mico­logía dermatológica.

En 1839, Bernhard Rudolph Conrad von Lagenbeck descubrió una levadura en el algodoncillo, y en 1845 señaló la actinomicosis en seres humanos.

En 1840, el famoso dermatólogo Alphée Cazenave observó una epidemia de tiña de la cabeza y propuso el nom ­bre de Herpes tonsurans capillitii, quizá por la presencia con­comitante de lesiones anulares de Herpes circinatus (Jean Louis Marc Alibert).

En 1841, David Gruby (figura 1-3), un judío joven y pobre, de Budapest, quien terminó sus estudios de medicina en Viena, aisló el hongo del favus y reprodujo la enfermedad antes que Koch formulara sus postulados; también describió la tiña microspórica y cultivó Microsporum audouinii; lo denominó así por el tamaño pequeño de las esporas y en honor a Víctor Audouin. Asimismo, publicó sus descubri­mientos en su libro Memoire sur une végétation qui constitue la vraie teigne. Sus trabajos encontraron la resistencia natural del auge bacteriológico suscitado por Pasteur, pero fueron apoyados por el eminente dermatólogo Ernest Bazin en 1860. En 1842, Gruby presentó el verdadero hongo del algodoncillo (muguet) ante la Academie de Sciences de París, e instaló un consultorio con gran éxito social al dedicarse a la medicina y a la magia; entre su clientela se contaba a Chopin, Liszt, Geor- ge Sand y los Dumas. En 1844 publicó un estudio acerca de Trichophyton tonsurans como agente causal de tiñas con para- sitación endothrix. Nunca fue aceptado verdaderamente por los franceses y fue repudiado por los húngaros.

Se ignoraron los trabajos de Remak y Gruby, segura­mente por el antisemitismo médico de la época; el último fue

rehabilitado posteriormente por Sabouraud, quien lo consi­deró un dermatólogo mediocre, pero un observador preciso en el microscopio; como prueba de ello, están los dibujos que se conservan en los archivos de parasitología de la Faculté de Médecine de París.

En 1846, Cari Ferdinand Eichstedt encontró en las esca­mas de pitiriasis versicolor un hongo que luego Charles Phi- llippe Robin llamó Microsporum furfur y, en 1898, Henri Ernest Baillon lo clasificó en el género Malassezia. En 1874, Louis Charles Malassez identificó el “champignon de la pela- de”-, en 1884, J. Bizzozero lo encontró en Pityriasis simplex y Sabouraud le llamó Pityrosporum.

En 1853, Charles Ph. Robin (figura 1-4) publicó el libro Histoire Naturelle des végétaux parasites, donde compiló los trabajos sobre dermatofitosis y su tratamiento tópico, así como la depilación en la tiña de la cabeza; a él se debe la cla­sificación de Oidium albicans.

En 1855, Gottlob Friedrich H. Kurchenmeister descri­bió el primer caso de mucormicosis, aunque este término fue acuñado hasta 1885 por Arnold Paltauf. En la segunda mitad del siglo XIX, la microscopía aplicada a la clínica indujo a los científicos de este periodo a buscar hongos en cualquier tras­torno dermatológico. También era la moda mostrar en reuniones académicas lesiones micóticas causadas por auto- inoculación de material infectado mediante una técnica ideada por Remak, quien fue el primero en someterse a este experimento con T. schoenleinii. En 1862, Heinrich Koebner se inoculó favus y pitiriasis versicolor.

En 1870, Ferdinand von Hebra identificó la tinea cruris debida a Epidermophyton floccosum, mientras que William Tilbury Fox identificó por su parte la tinea mannum.

Uno de los micólogos más eminentes del siglo XIX fue el sabio francés Raymond Jacques Adrien Sabouraud (figura 1-5); nació en Nantes en 1864, y fue dermatólogo, botánico, filósofo, músico y escultor. En 1889 terminó sus estudios de medicina en París y luego se especializó en dermatología con Emile Vidal y Ernest Besnier. Fue alumno de Emile Roux en el Instituto Pasteur. En 1890 inició el estudio sistemático de las dermatofitosis, y en 1892 publicó su primer trabajo Etude clinique, histologique et bacteriologique sur la pluralité des

Figura 1-3. David Gruby (1810-1898), quien aisló los hongos del favus y del algodoncillo (muguet).

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Capítulo 1 - Historia de la micologia médica • 3

Figura 1-7. Cabeza de Domingo Escurra, primer paciente con coc- cidioidomicosis, estudiado por Alejandro Posadas en Argentina.

Figura 1-4. Charles Robin, quien Figura 1-5. Raymond Sabou-clasificó a Oidium albicans. raud [1864-1938], padre de la

micología moderna.

Trichophytons de l’homme. En 1894 escribió los resultados de sus primeros tres años de investigación en el libro Les Tricho- phyties humaines. Clasificó los agentes causales de las der- matofitosis en cuatro grupos: Achorion, Epidermophyton, Trichophyton y Microsporum, y sostuvo la idea de que las dermatofitosis eran causadas por más de una especie de hon­gos. En 1910 publicó la enciclopedia Maladies du cuir cheve- lu; el tercer volumen, Les teignes fue el primer manual de micología dermatológica, considerado hoy un clásico de la medicina y un modelo de la observación científica.

En esa época y en la posterior, proliferaron los sinóni­mos de los hongos; aumentaron de esta manera las especies, a tal grado que la nomenclatura se hizo muy difícil y sobrevi­no la decadencia micològica, al tiempo que brillaban los tra­bajos de Pasteur.

A finales del siglo XIX y principios del XX, se hicieron grandes descubrimientos, no tanto en Europa sino en dife-

Figura 1-6. Henry Vandick Carter, quien acuñó el té rm ino mice- tom a.

rentes partes del mundo. Así, en 1860, Henry Vandick Cárter (figura 1-6), en la India, describió y acuñó el término “mice- toma”; fue un gran médico que luchó porque se aceptara a mujeres en las escuelas de medicina. En 1874, Ch. McQues- tin, médico estadounidense, estudió los primeros micetomas de América en Hermosillo, Sonora, México. En 1876, Otto Bollinger, en Europa, reconoció la actinomicosis como enfer­medad parasitaria. En 1877, Karl O. Harz encontró el grano actinomicético en la mandíbula de un buey y lo llamó Acti- nomyces (del griego actys, rayo de sol, y myké, hongo) bovis.

En 1883, Domenico Majocchi describió el granuloma tricofítico y se dedicó a su estudio durante 40 años. En 1892, Celalettin Muhtar Ozden (Celal Muhtar o Djelaleddin- Mouktar) dermatólogo del entonces Imperio Otomano, hizo importantes contribuciones en infecciones dermatofíticas como la identificación de las hifas en la tiña de los pies y manos, por lo que también lleva su nombre en Turquía.

En 1889, Vittore Trevisan, en honor a Edmund Nocard, quien hizo importantes aportaciones en el campo de la bac­teriología con técnicas para la recuperación de microorga­nismos a partir de muestras sanguíneas y el desarrollo de medios de cultivo bacteriológicos, creó el género Nocardia y, en 1890, Hans Eppinger describió la nocardiosis en seres humanos. En 1892, Alejandro Posadas, estudiante de medi­cina, alumno del patólogo Robert Wernicke, describió en Argentina el primer caso de coccidioidomicosis con motivo de su tesis recepcional (figura 1-7).

En 1894, Otto Emil Franz Ulrich Busse, y en 1895, Abra- ham Buschke, describieron la criptococosis, y en 1894, Cas- par Gilchrist, en la zona de Chicago, hizo lo mismo con la blastomicosis norteamericana. En 1896, Almroth Edward Wright señaló al hongo negro Madurella mycetomii como agente causal de micetoma.

En 1898, Benjamín Schenck, casi al término de sus estu­dios de medicina en Rochester, Estados Unidos, definió la esporotricosis y su microorganismo causal. En 1900, Guiller­mo Seeber, también estudiante de medicina en Argentina, describió la rinosporidiosis.

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4 • Sección I - Aspectos generales

Figura 1-8. Profesor Gougerot, Figura 1-9. Doctor Fernandoquien estudió la esporotricosis en Latapí [1902-1989], fundadorFrancia a principios del siglo XX. de la Escuela Mexicana de

Dermatología.

En 1903, Charles Lucien De Beurman y Henri Gougerot (figura 1-8), en Francia, efectuaron los estudios más impor­tantes sobre esporotricosis, y en 1912 publicaron Les sporo­trichoses, monografía clásica basada en el estudio de cerca de 200 casos. Es curioso que siendo los franceses quienes más contribuyeron al conocimiento de esta micosis, no la obser­ven en la actualidad y la consideren enfermedad de im porta­ción.

En 1905, Samuel Taylor Darling, durante los primeros trabajos en el Canal de Panamá, describió la histoplasmosis, y en 1934, William De Monbreun cultivó el hongo, demostró su naturaleza dimorfa y reprodujo la enfermedad de modo experimental.

En 1908, Adolfo Lutz, en Brasil, informó el primer caso de paracoccidioidomicosis; a partir de 1909, Adolfo Splen- dore, médico italiano, inició el estudio del hongo y lo clasifi­có como levadura. En 1928, Floriano Paulo de Almeida fue quien delimitó en definitiva esta enfermedad y su agente causal. Esta micosis es exclusiva de Latinoamérica y son los brasileños y el grupo de Ángela Restrepo, en Colombia, quie­nes más han contribuido al conocimiento de esta enferme­dad.

En 1911, Alexandrino de Moraes Pedroso describió en Sao Paulo la cromomicosis (cromoblastomicosis) y, en 1915, C. G. Lane y E. M. Mediar en Boston, llevaron a cabo la pri­mera publicación al respecto en Boston, pues los brasileños no lo hicieron. También, en 1911, Ricardo Cicero comunicó los cuatro primeros casos de micetoma en México. El mejor conocimiento clínico de este padecimiento se debe a Fernan­do Latapí (figura 1-9), quien, además, inició el tratamiento del actinomicetoma con sulfonas en 1947.

En 1916, Bruno Bloch, en Suiza, realizó los primeros estudios sobre inmunología de las micosis y efectuó estudios inyectando extractos de polisacáridos no purificados obteni­

dos a partir de colonias de dermatofitos en personas con der- matofitosis y sanas; con lo que observó una respuesta clínica semejante a la descrita por Koch en su estudio de la tubercu­losis. Ese mismo año, el Dr. Albert John Chalmers y el capi­tán R. G. Archivald precisaron las diferencias etiológicas de actinomicetos y eumicetos en el micetoma.

En 1920, Joseph Gardner Hopkins y Rhoda Williams Benham (figura 1-10), de la Columbia University, iniciaron el estudio científico de la micología médica. A Benham se le considera la fundadora de la micología médica moderna. En 1923, Christine Marie Berkhout dio fin a muchos errores taxonómicos en las levaduras al crear el género Candida.

La existencia de una fase sexual en algunas especies de dermatofitos fue reconocida por primera vez en 1927 por Arturo Nannizzi, en Siena, Italia. En 1930, Maurice Charles Pierre Langeron y S. Milochevitch modificaron la clasifica­ción de Sabouraud de los dermatofitos, y reconocieron la importancia de añadir ingredientes al medio de cultivo usan­do sustancias naturales para incrementar la capacidad de esporulación de los hongos.

En 1931, Jorge Lobo, en Recife, Brasil, describió la enfermedad que lleva su nombre. En 1934, Chester Wilson Emmons propuso la taxonomía actual para los dermatofitos. Adoptó un riguroso criterio basado en las normas aceptadas para la clasificación con base en las nomenclaturas para cla­sificar microorganismos, incluyendo a todas las especies de dermatofitos en tres géneros: Microsporum, Trichophyton y Epidermophyton.

En 1937, Ernest Dickson y Myrnie Gifford estimularon el interés por la epidemiología y la ecología de los hongos al encontrar modalidades benignas y ocultas de coccidioido- micosis.

En 1947, Antonio González Ochoa (figura 1-11) y E. Soto Figueroa, en México, aislaron un polisacárido de Sporo- thrix y contribuyeron mucho al diagnóstico y el estudio inmunológico de esta micosis. En 1950, González Ochoa describió el primer caso de paracoccidioidomicosis en Méxi­co, y demostró que el agente causal penetra por inhalación.

Figura 1-10. Rhoda W. Benham, fundadora de la micología médica moderna.

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Capítulo 1 - Historia de la micología médica • S

Figura 1-11. Doctor Anton io González Ochoa [1910-1984], iniciador de la investigación micológica en México.

Figura 1-14. María Albornoz, de Venezuela.

En 1958, J. C. Gentles, en Inglaterra, descubrió el uso de griseofulvina en dermatofitosis e inició un gran cambio en la terapéutica antimicótica.

Las bases de la nomenclatura actual de los hongos fue­ron establecidas por Langeron (1930) tomando en cuenta los modos de reproducción; además, luchó por el uso del latín en el lenguaje micològico. Sus ideas fueron seguidas por los estadounidenses, de tal manera que Norman Conant (figura

1-12) y, sobre todo, Chester Emmons (1934) (figura 1-13)

reordenaron la nomenclatura, con lo cual disminuyeron las confusiones.

En 1960 C. T. Bishop y F. Blank elaboraron los primeros extractos proteínicos con técnicas modernas, y obtuvieron polisacáridos hidrosolubles con capacidad antigénica.

A pesar del gran desarrollo de la micología y del descu­brimiento de tantas enfermedades, los microorganismos causales no fueron separados de las plantas sino hasta 1969, año en que Robert Whittaker los colocó en el reino Fungae.

Figura 1-12. Norman Conant, Figura 1-13. Chester Emmons,quien contribuyó a ias bases de una tradición en micología.la nomenclatura.

En 1954 se fundó la Sociedad Internacional de Micolo­gía Humana y Animal (International Society o f Human and Animal Mycology, ISHAM).

En los últimos años han hecho aportaciones importantes: Libero Ajello, María Albornoz (figura 1-14), Dante Borelli, Cuy Badillet, Chandler, Da Silva Lacaz (figura 1-15), Claude De Biévre, Jean Delacrétaz, Elisa M. Difonzo, Edouard Drouhet, Bertrand Dupont, Bonni Elewski, Donald Greer, Robert Gordon Wasson, Palfner Gótz, Dode Grigoriu, Rode- rick Llay, W. Kaplan, Jacomina Lodder, François Mariat, Rubén Mayorga (figura 1-16), Michael McGinnis (figura

1-17), Ricardo Negroni (figura 1-18), Emiliano Panconesi, Gerbert Rebell, Ángela Restrepo (figura 1-19), John W. Rippon (figura 1-20), Gioconda San Blas, Gabriel Segretain, David Taplin, Roger Vanbreuseghem, Selman Abraham Waksman y Ricardo Zapater (figura 1-16), por mencionar algunos.

A partir de 1940 entró en gran auge el estudio de antimi- cóticos y en los últimos decenios se han logrado grandes avances en inmunología, sobre todo en diagnóstico, pero aún despierta gran interés el descubrimiento de nuevos hon­gos productores de enfermedad o de nuevas enfermedades por hongos conocidos, así como las contribuciones a la epi­demiología.

Figura 1-15. Carlos Da Silva Lacaz y Anthar Padilha-Conçalvez.

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6 • Sección I - Aspectos generales

Figura 1-16. Ricardo Zapater, de Argentina; Rubén Mayorga, de Guatemala, y Pedro Lavalle, de México.

La micologia en México ha seguido una evolución seme­jante a la observada en otros países latinoamericanos, es decir, las enfermedades por hongos se han estudiado por vez primera en el campo de la dermatología.

En 1905, Jesús González Urueña presentó su trabajo Necesidad de fundar en México un dispensario escuela para niños tinosos; más tarde se fundó la escuela “Doctor Balmis”. En 1909, Ricardo Cicero habló sobre la técnica para tratar tiñas con rayos X; poco después, en tiempos de la Primera Guerra Mundial, se abandonó esta técnica por las dificulta­des para conseguir las refacciones del aparato. En 1917, el mismo autor, basándose en lo dicho por Sabouraud, inició los estudios para precisar la dosis de acetato de talio en la depilación transitoria para tiñas de la cabeza. Salvador Gon­zález Herrejón encontró la dosis óptima de 7 mg/kg de peso corporal en el Servicio de Dermatología del Hospital Gene­ral de México; los datos aparecieron en su tesis recepcional en 1919. En 1944, Latapí presentó estadísticas de 1159 niños depilados con esta técnica; en 1956, Raúl Aceves emitió un informe sobre 1200 casos, y José Barba Rubio y Gloria Pérez

Figura 1-19. Ángela Restrepo, Figura 1-20. John W. Rippon,de Colombia. in tegrante de la m icologia m o­

derna.

Suárez, otro sobre 500. Posteriormente volvieron a utilizarse los rayos X y, en 1957, Amado Saúl reunió 600 casos.

Los decenios de 1930 a 1960 constituyen la época más fecunda de la micologia clínica en México; Fernando Latapí y Pedro Lavalle, con la colaboración de Josefa Novales y Yolanda Ortiz, señalaron las características propias de muchas micosis cutáneas, tanto en el Servicio de Dermatolo­gía del Hospital General de México como en el Centro Der­matológico Pascua; González Ochoa inició de manera formal la investigación en el Laboratorio de Micologia del Instituto de Salubridad y Enfermedades Tropicales.

A partir de 1960, François Mariat (figura 1-21) inició una época sobresaliente de intercambio científico entre México y el Instituto Pasteur de París; colaboró en más de 30 publicaciones con investigadores mexicanos y formó a 13 micólogos de dicho país.

En México son incontables los estudios en el campo de la micologia dermatológica; en 1964, Latapí y Ortiz publica­ron muchos datos al respecto en su Historia de la dermatolo­gía en México.

Óscar Velasco Castrejón y Jorge Tay Zavala escribieron Introducción a la Micologia Médica, el primer libro que se escribió en México sobre micologia en 1978. En 1990, Ernes-

Fiqura 1-17. Michael McGinnis, Figura 1-18. Ricardo Negroni, ^ r- • > - . . . ,estudioso de dematiáceos. de Argentina, m icólogo con- F l9 u ^a 1' 21- Doctor Fran?0is M aria t' maestr0 de la maVona de ,os

temporáneo. m icologos mexicanos.

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Capítulo 1 - Historia de la micología médica • 7

Figura 1-23. Rubén López Martínez, profesor de micología, UNAM. Figura 1-22. Primer grupo del Consenso Nacional de Micosis; se encuentran Oliverio Welsh, Rubén López, Alexandro Bonifaz, María del Carmen Padilla.

to Macotela Ruiz publicó algunos hechos bibliográficos sobre la historia de la micología médica en México y en ese mismo año apareció Micología médica básica de Alexandro Bonifaz (figura 1-22), y en 1995, Micología Médica. Procedimientos para el Diagnóstico de Laboratorio de Rubén López Martínez (figuras 1-22 y 1-23), Luis Javier Méndez Tovar, Francisca Hernández y Rocío Castañón; se han publicado ediciones

nuevas y mejoradas de estos dos últimos libros. Muchos autores han contribuido al fortalecimiento de la micología médica en México entre los que podemos destacar a: Cutber- to Contreras, Amado González-Mendoza, Jorge Mayorga, Catalina Orozco, María del Carmen Padilla (figura 1-22), Mario César Salinas-Carmona, Amado Saúl, Patricia Súchil, Lucia Taylor, Conchita Toriello y Oliverio Welsh (figura1- 22 ).

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8 • Sección I - Aspectos generales

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Generalidades

IntroducciónMicología es el estudio de los hongos. La micología médica es una rama de la microbiología, interrelaeionada con todas las especialidades de la medicina, y tiene por objeto estudiar aquellas enfermedades producidas por hongos y los hongos que las producen.

Originalmente, los hongos se consideraron plantas infe­riores en la categoría de las criptógamas y en el filo (phylum) Thallophites. En 1969, Robert H. Whittaker los colocó en el reino Fungae y agrupó a los seres vivos en cinco reinos en la escala biológica: Monera, Protista, Fungae, Plantae y Anima- lia. El reino Monera incluía las bacterias, los actinomicetos y algunas algas verdes y azules; el reino Protista (Protoctista), los protozoarios y el resto de las algas; el Plantae, los vegeta­les superiores, y el Animalia, los animales superiores. En 2002, Bryce Kendrick, fundamentado en otras técnicas, la inmunología y la biología molecular, los clasifica en siete rei­nos: Archaebacteria, Eubacteria, Chromista, Protozoa, Fun­gí, Plantae y Animalia (figura 2-1A y B). Los dos primeros tienen células procariontes y se llaman también dominios; los demás son eucariontes; desde el punto de vista filogenéti- co, los animales están cercanos a los hongos, y en éstos los hongos inferiores (Zygomycota) están separados de los supe­riores (Basidiomycota y Ascomycota) (figura 2-1C). Esta cla­sificación es la que se acepta en la actualidad.

Actinom icetosTradicionalmente se han estudiado en micología, pero en realidad constituyen un grupo heterogéneo de bacterias que en algún momento de su ciclo de crecimiento desarrollan filamentos ramificados que se fragmentan en elementos cocoides, o bacilares, o ambos.

Los actinomicetos patógenos se clasifican en procarion­tes del filo (phylum ) Schizomycota, clase Eubacter, y orden Actinomicetales. Este orden incluye los siguientes géneros aerobios: Corynebacterium, Mycobacterium, Nocardia,Rhodococcus, Gordona, Tsukamurella, Actinomadura, Strep- tomyces y Dermatophilus, y anaerobios como Actinomyces, Arachnia y Rhotia. Por lo general son heterótrofos y utilizan gran variedad de sustancias como fuentes de nitrógeno y car­bono, crecen en gelosa con pH neutro o ligeramente alcalino. Dan un olor característico a las aguas y el suelo; tienen acti­vidad en procesos de fertilización, producen antibióticos (,Streptomyces), se utilizan como fuentes de vitaminas, o des­integran diferentes sustancias y alimentos.

Los actinomicetos son poco patógenos, por lo que se consideran oportunistas y agrupan una amplia gama de microorganismos que van desde los simples bacilos difteroi- des hasta variantes filamentosas complejas.

Los actinomicetos tienen características de bacterias, como su pequeño tamaño (menos de 1 micròmetro) (figuras2-2 y 2-3), núcleos procarióticos (es decir, con DNA distri­buido libremente en la célula y no organizado en el núcleo), presencia de ácido murámico en la pared celular, no conte­ner quitina ni celulosa, y sintetizar Usina a partir de ácido diaminopimélico; llegan a producir micelio (conjunto de filamentos) que se fragmenta en forma perpendicular, y frag­mentación en elementos cocoides y bacilares; algunos géne­ros, como Mycobacterium y Nocardia sintetizan ceras y ácidos micólicos que les confieren resistencia al ácido-alco- hol. Prácticamente todos son grampositivos y son sensibles a antibióticos antibacterianos mas no a antifúngicos (caps. 24 y 25).

Estudios filogenéticos permitieron dilucidar que algu­nos microorganismos son sólo fungoides heterocontos, es decir, tienen zoosporas flageladas (Blastocystis spp., Pythium insidiosum) y por ahora se agrupan en Stramenopilos o en Chromistas; estos microorganismos no poseen ergosterol en su membrana citoplasmàtica, lo que explica su resistencia a la terapia antifúngica con imidazoles y anfotericina B cuyo blanco de ataque es este tipo de esteróles.

Los actinomicetos se parecen a los hongos por su creci­miento atipico (figura 2-2), presencia de filamentos y ramifi­caciones en tejidos o cultivos, y producción de enfermedades crónicas. Estos microorganismos producen filamentos finos y delgados de 0.5 a 0.8 micrómetros de diámetro (microsifo- nados, si miden < 1 micròmetro), con ramificaciones dicotó- micas; algunos pueden generar micelio aéreo (figura 2-2). En medios sólidos, dan lugar a masas de filamentos, y en medios líquidos tienden a formar racimos o lóbulos con ramificacio­nes dendríticas; producen esporas aisladas o en cadenas; pueden tener metabolismo oxidativo (aerobios) y encontrar­se en la naturaleza, o fermentativo (anaerobios) y hallarse como parte de la flora endógena en cavidades de seres hum a­nos y otros vertebrados (cuadro 2-1).

Algunos actinomicetos anaerobios tienen interés médi­co, como Actinomyces, Bifidobacterium, Propionibacterium (Arachnia) y Rhotia (figura 2-4), y entre los aerobios, Nocar­dia, Actinomadura, Streptomyces, Corynebacterium y Derma­tophilus (figuras 2-5 y 2-6).

Las enfermedades que ocasionan comprenden: miceto- ma, nocardiosis, dermatofitosis o estreptotricosis, neumonía alérgica por actinomicetos termotolerantes, actinomicosis,

9

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10 • Sección I - Aspectos generales

ChromistaPlantae

Eucarionte

Animalia

Eumycota

Eubacteria

Procariontes

Archaebacteria

— Fungae

Eukaryota — Animales

Plantas

Protista

Chytridiomycota

Zygomycota

— Basidiomycota —

■ Ascomycota

Urediniomycetes

Ustilaginomy-cetes

Hymenomyce-tes

[— Archiascomycetes

— Hemiascomycetes

Evascomycetes

Figura 2-1. A ) Los siete reinos actuales. B] Representación de los reinos (B iocentro. Cüembé. Santa Cruz, Bolivia], C] Los reinos de Eukaryota, los cuatro filos (phy/um ] de los hongos y las ramas de Basidiomycota y Ascomycota.

Filamentos fúngicos

Figura 2 -2 . Talo o m icelio de hongos y actinomicetos. (Modificada de M ariat F, Lechevalier H. Actinom ycètes aérobies pathogènes. Bactériologie Médicale. 1,1977.]

eritrasma, queratólisis plantar, tricomicosis axilar y eccema epidérmico.

La clasificación y la nomenclatura han cambiado mucho en los últimos años; hay controversias en cuanto a la separa­ción de algunos géneros y especies; por ejemplo, el grupo Micropolysporaceae se encuentra situado entre Nocardia y Actinomyces; el grupo Frankiaceae, constituido por simbion­tes de raíces de leguminosas que fijan nitrógeno atmosférico, presenta micelio fragmentado en bacteroides, pero no se ha cultivado in vitro. Para evitar confusiones, se ha tratado de aplicar una taxonomía numérica.

De interés médico y veterinario se consideran siete familias de aerobios y una de anaerobios. Hay otras tres con 10 géneros que no se mencionan aquí. En el cuadro 2-2 y las figuras 2-4 a 2-6 se muestran las características generales de las familias de importancia médica.

HongosLos hongos son organismos eucariontes que constituyen un complejo y fascinante grupo de organismos, tan grande que

Mucedináceo

Filamentosactinomicéticos

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Capítulo 2 - Generalidades • 11

Figura 2-3 . Filamentos actinomicéticos (< 1 m icrom etro ] y fúngicos C> 1 m icròm etro].

se calculan alrededor de 200 000 especies, pero se cree que hay más de un millón y medio; viven en los medios más variados, y sólo alrededor de 400 son necesariamente pató­genos para mamíferos, pero también existen patógenos de vegetales, insectos (entomógenos) o de otros hongos (microparásitos), y unos pocos cientos son hongos oportu­nistas.

Las primeras descripciones morfológicas de los hon­gos hacen referencia a un material “fungus = sponge = algo con muchos poros”, que es el aspecto que tienen los macro- micetos.

En seres humanos, hay micosis como la tiña de los pies y las candidosis (candidiasis), que se consideran tan frecuen­tes como el resfriado común; se desconoce la incidencia ver­dadera pues estas enfermedades no siempre se notifican.

De acuerdo con la posibilidad de apreciar las caracterís­ticas morfológicas básicas, los hongos pueden ser macroscó­picos o microscópicos. Los hongos mejor conocidos por todos son los macroscópicos, denominados también setas o champiñones, con tamaño, forma y color de lo más variado.

Los hongos macroscópicos, que alcanzan hasta algunas decenas de centímetros, están constituidos por agregaciones miceliales formando cuerpos fructíferos o carpóforos en donde se localizan, además, estructuras de reproducción sexual (basidios con basidiosporas). Los macromicetos están formados por una fructificación carnosa llamada píleo (“sombrero”), unido por su parte central al ápice de un estí­pite (o tallo) bien diferenciado. En un principio esta fructifi­cación se encuentra envuelta por un velo universal, que es una vaina de hifas que en la madurez permanece general­mente conspicua en forma de copa o de saco en la base del estípite o, a veces, como escamas o restos de membranas fria-

• Cuadro 2-1. Familias de actinom icetos

Familias

Aerobios Anaerobios

ActinomycetaceaeActinomycesRothiaPropionibacterium (Arachnia)OerskoviaBifidobacterium

MicropolysporaceaeMicropolysporaSaccharopolyspora

DermatophilaceaeDermatophilus

FrankiaceaeFrankiaCauserinaAlnusMyrica

MicobacteriaceaeNocardiaRhodococcusMycobacteriumGordonaSkermaniaTsukamurella

CorynebacteriaceaeCorynebacteríumDietzia

ThermomonosporaceaeNocardiopsisThermomonosporaSaccharomonospora

MaduromycetaceaeActinomaduraMicrobisporaMicrotetraspora

StreptomycetaceaeStreptomycesNotardioides

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12 • Sección I - Aspectos generales

ACT IN O M YC ETAC E A E MICROBACTERIACEAE

Actinom yces •; Propionibacterium [Arachnia]

Rothia

" i - /

Rhodococcus

\tV

Nocardia Mycobacterium

_________ g---

o ^* c

Oerskovia

^ 'x l

Bifidobacterium

Figura 2 -4 . Esquemas de las estructuras microscópicas de las cinco fam ilias de actinomicetos anaerobios. (Modificada de Rippon JW. Medical Mycology. The pathogenic Fungi and the pathogenic Actinomycetes. 3rd ed. Philadelphia. W B Saunders, 1988.)

MADUROMYCETACEAE

5TREPTOMYCETACEAE

MICROPOLYSPORACEAE

Nocardioides

Figura 2 -6 . Esquemas de la estructura microscópica de actinomice­tos aerobios (Microbacteriaceae, Maduromycetaceae y Streptomyec- taceae). (Modificada de Mariat F, Lechevalier H. Actinomycètes aérobies pathogènes. Bactériologie Médicale 1,1977.)

DERMATOPHILACEAE

LS^

Dermatophilus

Nocardiopsis Thermomonospora

Figura 2 -5 . Esquema de la estructura microscópica de actinom i­cetos aerobios. (Micropolysporaceae, Dermatophilaceae y Therm o- monosporaceae.) (Modificada de M ariat F, Lechevalier H. Actinomyeètes aérobies pathogènes. Bacterologie médicale I, 1977.)

bles en dicha base y, con frecuencia, también en la superficie del píleo.

De manera simple, los hongos se pueden agrupar en: ornamentales, alimenticios, venenosos o tóxicos, alucinóge- nos, medicinales, contaminantes y patógenos.

Los hongos presentan las propiedades fundamentales de la materia viva: irritabilidad, conductividad, contractilidad y capacidad de reproducción; tienen como característica común la ausencia de clorofila; por tanto, no pueden realizar la foto­síntesis y deben nutrirse a partir de materias orgánicas ya elaboradas (son heterótrofos); tienen la capacidad de descom­poner organismos muertos o sus productos (saprofitos o saprotrofos) y obtener el nutrimento de otros organismos vivos o huéspedes (parásitos). Sus paredes contienen básica­mente polisacáridos (principalmente a glucanos, mananos y quitina), además de manoproteínas. Cuando el parásito oca­siona una enfermedad declarada en cualquier individuo expuesto, se llama patógeno. Algunos hongos se asocian a otro

THERMOMONOSPORACEAE

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Capítulo 2 - Generalidades • 13

• Cuadro 2 -2 . Características de algunas fam ilias de actinomicetos de interés médico [figuras 2-3 a 2 -5 ]

FamiliaConstitución de la pared Gram A A R Cata lasa Micelio aéreo

Consumo de 02

Característicasmicroscópicas

Actinomycetaceae Usina, galactosa ácido aspártico, no tiene ADP

+ + o - No hay Anaerobiosmicroaerófilos

Filamentos, elementos cocoides, bacilares y difteroides

Micropolysporaceae Meso-ADP; no tiene ácido micólico

+ + Abundante Aerobio Cadenas cortas de esporas basipétalas que se producen por encima y debajo del medio

Dermatophilaceae Meso-ADP, madurosa, fucosa, xilosa

+ + + No hay Aerobio Filamentos con tabiques murales; división longitu­dinal y transversal, esporas encapsuladas móviles

Nocardiaceae Meso-ADP, ácidos nocardiomicólicos, arabinosa, galactosa

+ Présente; se fragmenta en unidades artrosporadas

Aerobio Micelio fragmentado o cocoide y difteroide

Thermomonosporaceae Meso-ADP; sin ma­durosa

+ Présente Aerobio Micelio fragmentado; esporas en pares, cadenas cortas o en zig-zag

Maduromycetaceae Meso-ADP + Présente Aerobio Micelio ramificado; esporas en cadenas cortas; frag­mentación cocoide

Streptomycetaceae LL-ADP + Présente Aerobio Micelio ramificado casinunca fragmentado; esporas en cadenas; hifas espirales

ADP, ácido diaminopimélico; Meso-ADP, ácido mesodiaminopimélico; LL-ADP, ácido LL-diaminopimélico; +, positivo; -, negativo.

organismo para nutrirse mutuamente (simbiosis) como los liqúenes (la combinación de hongos y las algas), así como las micorrizas (asociación de hongos y raíces de plantas), que sir­ven para incrementar la absorción de nutrimentos del suelo.

Los hongos tienen características ecológicas estratégicas que, aunadas a su ambiente físico, como temperatura, activi­dad acuosa y aerofilia, les permiten satisfacer sus requeri­mientos nutricionales. Los hongos patógenos son especies zootrópicas que requieren tejido vivo para el crecimiento, al menos durante una parte de su ciclo; en cambio, los hongos oportunistas son necrotróficos o saprotróficos, es decir, utili­zan componentes orgánicos generados por vertebrados o compuestos orgánicos de invertebrados. De acuerdo al sus­trato que utilizan, los hongos necrotróficos pueden dividirse en queratinofílicos (utilizan queratina), lipofílicos (usan lípi- dos), osmofílicos (que viven en ambiente con poca actividad acuosa), así como urofílicos y coprofílicos (Trichosporon y P. boydii), y simbiontes endógenos (Candida).

Los hongos tienen gran importancia para conservar el equilibrio de la Naturaleza, puesto que desintegran o reciclan casi todos los restos orgánicos; intervienen en la producción del humus del suelo, muy importante para su fertilidad; a esto se denomina biodesintegración y es indispensable en la biosfera, pero también participan de manera indeseable en el biodeterioro; algunos hongos se encuentran disponibles incluso para programas de control biológico.

En diversas civilizaciones los hongos se consideraron “sagrados” y en culturas como la náhuatl y la maya se dio «i los hongos un rango elevado, y se les consideraba “alimento de Dioses” (teonanácatl). Las trufas (Tuber melanospora) son seguramente los hongos más apreciados por los pueblos micófa*gos y no se ha logrado su cultivo industrial; hay algu­nos muy conocidos y domesticados como el “hongo de París” (Agaricus hortensis). Por sí mismos, los hongos sirven como alimento o se utilizan en la elaboración de otros: pan, vino, cerveza (Saccharomyces cerevisiae) y quesos, como el Roque­fort (Penicillium roquefortii), el Camembert (P. camember- tii), y el Reblochon (Geotrichum candidum); se usan para elaborar salsa de soja (Rhizopus oligosporum), fermentar la mandioca o yuca (Corynebacterium y Geotrichum candidum) y producir tapioca. Se utilizan en procesos industriales, como la elaboración de ácido cítrico (Aspergillus niger); por sus usos en la industria se ha perfeccionado mucho la ingeniería genética, sobre todo en levaduras. También sirven para obte- nei^antibióticos, como la penicilina (Penicillium notatum, P. chrysogenum), las cefalosporinas (Cephalosporium), la gri- seofulvina (Penicillium griseofulvum) y el ácido fusídico (Fusidium, Mucor), así como hormonas y enzimas. Por otra parte, pueden ser una seria amenaza para los cultivos; entre los fitopatógenos, los parásitos fúngicos originan 70% de las enfermedades importantes; pueden destruir maderas, pieles, telas, obras de arte, lubricantes, cocinas, baños, o alimentos

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14 • Sección I - Aspectos generales

para seres humanos o para animales. En la ganadería pueden ocasionar grandes pérdidas económicas por enfermedades digestivas, abortos, dermatosis o micosis sistémicas.

En seres humanos, la micopatología es variada. Al enve­nenamiento producido por la ingestión de un hongo macro- miceto (setas tóxicas) se llama micetismo, por ejemplo, en los casos de los derivados de Amanitaphalloid.es (faloidismo), un hongo alucinógeno que suele consumirse de modo accidentalo en ritos religiosos o culturales, y que puede causar desde micetismo gastrointestinal hasta alteraciones cerebrales y la muerte; Amanita muscaria (parasimpaticomimético y psico- activo), Lepiota helveola (parafaloidismo), Psilocybe mexicana (neurotóxico o alucinógeno) y Helvella esculenta (hemofíli- co). El micetismo puede ser citotóxico, en cuyo caso ocasiona la muerte en 6 a 10 h; neurotóxico, que se manifiesta en 20 min a 2 h; autonómico, que a veces produce alucinaciones y se manifiesta en 30 min a 4 h, y gastrointestinal, que se pre­senta en 30 min a 3 h.

Se conoce como micotoxicosis a las alteraciones produ­cidas por la ingestión de alimentos que contienen metaboli- tos o sustancias precursoras de toxinas de hongos, como las aflatoxinas (Aspergillus) que son cumarinas, y las fusarinas (Fusarium) que son tricotecenos; se desarrollan sobre maíz, cacahuates (maní) y otros sustratos utilizados como alimen­to para seres humanos o animales; ésas son sustancias muy activas que inutilizan los alimentos y pueden originar hepa- tomas en animales, y se cree que producen cáncer de hígado en seres humanos; las segundas tienen propiedades neuro- tóxicas y vasoconstrictoras; y ergotoxinas (Claviceps purpu­rea o su esclerocio [cornezuelo del centeno], que produce alcaloides como el ácido lisérgico [precursor del LSD] y la ergotamina [que se ha utilizado en obstetricia]). También pueden ocurrir fenómenos alérgicos de hipersensibilidad en personas normales o atópicas, fundamentalmente asma y rinitis (Penicillium, Aspergillus).

El tratamiento del micetismo y de la micotoxicosis cons­tituye una urgencia médica que requiere lavado gástrico, administración de líquidos, y muchas veces glucocorticoides.

M icosisLas infecciones causadas por hongos microscópicos se lla­man micosis, y toman su nombre de la parte del organismo que invaden (onicomicosis) o del hongo que las causa (coc- cidioidomicosis). Los agentes de las micosis son alrededor de 100 y pueden ser de origen endógeno o exógeno.

Los hongos endógenos se encuentran en mucosas o tegumentos de individuos sanos, y sólo en estados especiales del huésped (inmunosupresión, diabetes, antibioticoterapia) se convierten en patógenos, por ejemplo, Candida. Los hon­gos exógenos viven fuera del ser humano o de los animales; algunos son parásitos obligatorios (dermatofitos) y otros son saprobios (Aspergillus, Mucor) y excepcionalmente se con­vierten en patógenos. Éstos, junto con algunas levaduras, constituyen el grupo de los oportunistas o patógenos facul­tativos. La mayoría de los hongos exógenos penetra por vía

aérea o cutánea. Algunos son cosmopolitas y otros están delimitados a zonas endémicas (Histoplasma, Coccidioides immitis).

Hay cierta afinidad de los hongos por tejidos u órganos, por ejemplo, los dermatofitos por la queratina; Cryptococcus neoformans por tejido nervioso, e Histoplasma por compo­nentes del sistema reticuloendotelial.

Las personas sanas tienen inmunidad natural a las infec­ciones micóticas. Esta resistencia es inespecífica y depende de factores genéticos, hormonales, nutricionales, así como de la edad y el género; los cilios nasales, la piel y las mucosas también son barreras mecánicas, así como las secreciones, como el sebo y el sudor que tienen actividad fungicida. Los microorganismos que penetran estas barreras desencadenan una respuesta inflamatoria y la fa*gocitosis. Los hongos actúan como antígenos y estimulan la producción de anticuerpos, células T y citocinas; favorecen la permeabilidad capilar, y tienen efecto citotóxico. Como no hay correlación entre las concentraciones de anticuerpos y el grado de protección, se cree que esta última depende de la inmunidad celular.

Debido a la presencia de estos hongos, las reacciones inmunitarias quizá contribuyan a la patología de las infeccio­nes en el sitio de la invasión, como es la formación de granu­lomas o, a distancia, al causar reacciones como el eritema nudoso o la urticaria. Los factores de virulencia más impor­tantes son: termotolerancia, crecimiento sumergido, resis­tencia a fa*gocitosis, mimetismo molecular, excreción de enzimas, papel de metales (hierro [Fe], calcio [Ca]), y adhe­sión. También hay reacciones alérgicas por inhalación de las esporas, y se ha estimado que hasta 4 a 15% de las enferme­dades respiratorias alérgicas, como el asma, se produce por hongos (p. ej., Alternaría, Cladosporium, Helmintosporium, Penicillium, Didymella, Aspergillus); de la inflamación inicial puede pasar a la alveolitis, que puede evolucionar hacia una fibrosis irreversible y fatal.

Según su localización, las micosis se clasifican en cuatro grandes grupos: superficiales, subcutáneas, sistémicas y por oportunistas. Las micosis subcutáneas y sistémicas también pueden agruparse en las micosis profundas.

En general, las micosis superficiales se generan por contacto directo con el hongo o con una persona o animal infectado, y afectan la piel, los anexos y las mucosas, por ejemplo, tiñas y candidosis (cuadro 2-3). Se considera der- matomicosis cualquier infección cutánea fúngica, y no exclu­sivamente las dermatofitosis.

Por lo general, las micosis subcutáneas se adquieren del ambiente, y el hongo penetra por un traumatismo, por ejem­plo, en la esporotricosis, el micetoma y la cromoblastomico- sis (cuadro 2-4).

En las micosis sistémicas, las esporas del hongo penetran por inhalación (coccidioidomicosis, histoplasmosis, para-

• Cuadro 2 -3 . Órganos afectados en micosis superficiales

Piel BucofaringeOjos Oído externo

Senos vagin*

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Capítulo 2 - Generalidades • 15

• Cuadro 2 -4 . Micosis subcutáneas

Blastomicosis subcutáneaCromoblastomicosisEsporotricosisEntomoftoromicosis (basidiobolomicosis y conidiobolomicosis) Eumicetoma [de granos blancos y negros]Hialohifomicosis subcutánea Feohifomicosis (quiste micótico]Lacaziosis [lobomicosis]Rinosporidiosis Otras: aspergilosis

Inhalación

• Cuadro 2 -5 . Micosis sistémicas

BlastomicosisParacoccidioidomicosisCoccidioidomicosisAdiaspiromicosisHistoplasmosisPeniciliosisAspergilosisCriptococosisCandidosis [candidiasis]CeotricosisTricosporonosis [infección diseminada] Feohifomicosis y hialohifomicosis sistemica Seudoallescheriasis

Colonización

Infección

ACUDA

Reactivaciónen d ó g e n a

Diseminaciónextrapulmonar

Figura 2-7. Esquema que muestra la fisiopatogenia de una m ico­sis sistèmica. [M odificada de Topley & W ilson's M icrobiology and microbial infections. Voi 4. 9 th ed. London. Arnold 1998.]

coccidioidomicosis, blastomicosis), después ocurre coloni­zación y, en la mayoría de personas de áreas endémicas, hay una infección pulmonar asintomática; en un porcentaje pequeño se produce micosis pulmonar primaria (neumonía aguda) que se acompaña de síntomas generales (figura 2-7).

En ambos casos, hay curación o evolución hacia una enfer­medad pulmonar crónica; es poco frecuente la diseminación hacia cualquier otro órgano o sistema, en especial hígado y bazo (cuadro 2-5) o la reactivación endógena. La inocula­ción cutánea primaria es excepcional, se presenta como una lesión granulomatosa local acompañada de adenopatía.

Las micosis sistémicas pueden afectar la piel o las muco­sas, y las superficiales, extenderse hacia órganos profundos. Sólo deben considerarse si se altera más de un órgano pro­fundo y sólido. En general las micosis son de evolución subaguda o crónica, pueden durar años o ser letales; como los hongos liberan pocas toxinas, no suele haber fiebre ni modificaciones sanguíneas. Se denomina fungemia a la demostración del hongo en el torrente sanguíneo. Sepsis fúngica se refiere a la persistencia o proliferación de un esta­do del hongo o sus productos en la sangre; dado que ocurre en ausencia de cultivo positivo, es difícil de demostrar en la práctica; describe una situación clínica encontrada con fre­cuencia pero no rigurosamente probada.

Las micosis por oportunistas son causadas por hongos saprobios que se transforman en patógenos en diferentes situaciones del huésped.

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Hongos

Características fundam entalesSus características fundamentales (cuadro 3-1) son:

• Todos son heterótrofos (quimioorganótrofos) por lo que tienen que alimentarse de materia orgánica preformada que utilizan como fuente de energía y de carbono.

• Son eucariontes, es decir, presentan un núcleo diferen­ciado con membrana bien organizada.

• Tienen una pared celular formada por polisacáridos, polipéptidos y quitina; esta pared es rígida, por lo cual no pueden fa*gocitar partículas alimenticias sino que absorben nutrimentos simples y solubles que obtienen al desintegrar polímeros mediante enzimas extracelula- res llamadas despolimerasas.

• La estructura fúngica consta de un complejo llamado talo o micelio (figura 3-1) que, a su vez, está constituido por múltiples filamentos o hifas (hifomicetos o mohos)o, menos a menudo, por estructuras unicelulares o leva­duras (blastomicetos); éstas se reproducen por gema­ción (Saccharomyces cerevisiaé) y casi nunca por fisión binaria (Schizosaccharomyces pombe); también son una excepción los Chytridiomycetes (citridiomicetos), for­mados por células redondas grandes con rizoides, y los

• Cuadro 3-1. Características fundam entales de los hongos

Heterótrofos Absorben nutrimentosEucariontes Presentan talo o micelioPared de quitina

mohos mucilaginosos, que carecen de pared celular y pueden alimentarse por fa*gocitosis, estos hongos se adaptan a medios acuáticos (figura 3-1).

Los hongos, de manera natural o inducida por condicio­nes ambientales y de nutrientes, producen enzimas cuya fun­ción está implicada en la fisiopatogenia; se han demostrado proteasas en Coccidioides immitis y Aspergillus niger, en el primero destruyen inmunoglobulinas, mientras en el segun­do le confieren capacidad de invasión. Los organelos son: núcleo rodeado por una membrana, mitocondrias, retículo endoplasmático liso, aparato de Golgi y membrana celular (que contiene ergosterol, característico del reino). Además poseen: 1) cuerpos cisternales o dictiosomas; éstos liberan: a) macrovesículas que atraviesan la membrana celular en un proceso inverso a la picnocitosis; enzimas líticas que abren pequeños poros en la pared y depositan un material amorfo que da lugar a la nueva pared; b) microvesículas que contie-

p. <

rucr

Filam entos o hifas (hyphom ycetes

o m ohos]

Fisión binaria

D im orfos

Levaduras[b lastom ycetes]

[2 0 a 25 °C ] [3 7 °C]

Figura 3-1. Estructura de un ta lo o micelio de mohos y levaduras, y en la parte inferior dos form as poco frecuentes. [M odificada de Deacon JW. Introducción a la micologia médica. Noriega-Limusa, 1988.]

Célula redonda y rizoides

17

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18 • Sección I - Aspectos generales

nen quitina sintetasa, que actúa sobre dicho material para formar quitina y 2) organelos membranosos circulares. La forma de crecimiento depende de la cantidad de macrovesí- culas y microvesículas, y de su disposición; si se concentran en un punto se originará una hifa, y si muestran localización hom*ogénea en la periferia, una levadura.

TaloEstá constituido por dos partes: 1) talo vegetativo que ase­gura el desarrollo, la nutrición, la fijación y la edificación de la parte reproductora, y 2) talo reproductor, donde se for­man los órganos de reproducción. Puede estar representado por hifas, levaduras o seudohifas (blastosporas que no se separan) (figura 3-2; véanse figuras 20-17 y 20-19).

Si el talo está disociado, se producen colonias de leva­duras de crecimiento rápido, consistencia cremosa y que se resiembran como las bacterias en puntos o estrías (figura

3-3). Si el talo es filamentoso, da lugar a colonias de mohos de crecimiento centrífugo (figuras 3-4 y 3-5), con filamentos aéreos entremezclados, más o menos largos, o agrupados de manera compacta, con superficie glabra recubierta de vello fino; el crecimiento es lento salvo en los hongos oportunistas (figuras 3-3 y 22-5).

Los hongos que tienen una fase parasitaria levadurifor- me y una saprofítica micelial, y que en respuesta a cambios ambientales pasan de esta última fase a 20 a 25 °C a la fase de levadura a 37 °C, o viceversa, se llaman dimorfos (figura 3-1). Algunos hongos producen levaduras y filamentos, y

ambas formas pueden existir juntas y no necesariamente determinadas por la temperatura. Estos hongos pueden considerarse polimorfos (Candida). Se conocen como hon­gos bifásicos aquellos con una fase filamentosa y otra no

Figura 3-3. Aspecto macroscópico de un moho y de una levadura.

necesariamente levaduriforme, como la esférula (Coccidioi- des spp.).

Modiñcaciones del taloLos hongos presentan variaciones en su forma y constitución importantes para diferenciarlos: dilataciones o vesículas; órga­nos de resistencia o clamidosporas (figuras 20-17 y 20-19);

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Capítulo 3 - Hongos • 19

Figura 3 -4 . Crecimiento centrífugo de un hongo ( Pénicillium sp.].

estas últimas en algunos hongos se consideran formas de reproducción, como las artroclamidosporas en Coccidioides spp.; órganos de fijación como rizoides y appressorium (figura 22-6 ); hifas en espiral o tirabuzón (figura 3-6); órganos nodu­lares formados por hifas torcidas en forma de nudo; hifas en raqueta, con un ensanchamiento en un extremo; candelabros fávicos (hifas en cuerno o asta) que están dados por varias ramificaciones al final de una hifa (figura 6-31 ); hifas pectina­das o en forma de peine; hifas peridiales, que son ensanchadas y multiseptadas con terminación en espiral (figura 3-6 ) y acu­mulación de muchas hifas (esclerocio o esclerote), cuyo obje­tivo es almacenar sustancias de reserva (figura 3-7).

Otras agregaciones miceliales son los coremios (figura 3-8) y sinemas (con órganos de fructificación y sin ellos, res­pectivamente) o estromas redondeados fértiles y asexuados,

Figura 3 -5 . Esquema de la formación de la colonia. (Modificada de Cours supérieur de mycologie médicale. Paris. Institu t Pasteur, 1980.]

como los picnidios (figuras 3-9 y 3-10), o sexuados como el apotecio (aspecto de copa), peritecio (figuras 3-11 y 3-12) y cleistotecio (figura 3-13) (con ostioloy sin él, respectivamen­te) (figura 3-14). En la actualidad tiende a llamarse ascomata a todas las agregaciones micelianas.

EstructuraLa hifa (figura 3-15) es un tubo de longitud variable formado por una pared celular rígida, en el que fluye protoplasma. El diámetro varía de 1 a 30 micrómetros; termina en punta, misma que constituye la zona de extensión y representa la región de crecimiento.

Órganosnodulares

Hifas pectinadas Seudohifa

Figura 3 -6 . Modificaciones microscópicas del talo. (Modificada de

Hifas en raqueta Hifas peridiales

Cours supérieur de mycologie médicale. Paris. Institu t Pasteur, 1980.)

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2 0 • Sección I - Aspectos generales

Figura 3-7. Madurella mycetomatis, presencia de esclerocios ClOx). Figura 3 -8 . Sporothrix schenckii, asociaciones en coremios.

Los hongos superiores muestran tabiques transversales que se denominan “septos” y forman el micelio tabicado (figura 3-2); tienen poros que permiten el paso del citoplas­ma y el núcleo, de ahí que las hifas no consten de células sino de compartimientos (figura 3-15). Los hongos inferiores que tienen un micelio continuo o cenocítico, carecen de tabi­ques (aseptados) (figura 3-2), o muestran muy pocos y sólo se presentan para aislar las partes viejas o las reproductoras (figura 3-15).

Los núcleos tienen membrana doble y nucléolo; los organelos citoplásmicos incluyen mitocondrias, retículo endoplasmático, vacuolas, ribosomas 80S (las bacterias tie­nen 70S) y aparato de Golgi relacionado con la producción

de vesículas secretoras, cuerpos lipídicos, inclusiones crista­linas (ergosterol) y microcuerpos; también puede haber hile­ras de microtúbulos y glucógeno.

En las especies superiores de hongos, cada tabique se encuentra relacionado con un corpúsculo de Woronin, que al parecer actúa como obturador de los poros para aislar los compartimientos cuando éstos envejecen o se diferencian (figura 3-15). Los poros más complejos son característicos de Basidiomicota, y están formados por estructuras que reciben el nombre de parentosomas. Es posible que el citoplasma y la pared se desintegren por autólisis y que se desarrolle una pared secundaria bastante gruesa; ello da lugar a células de resistencia o clamidosporas que sobreviven a situaciones

AGREGACIONES MICELIALES

Figura 3 -9 . Esquema de la estructura microscópica del esclerocio o esclerote, el coremio y el picnidio. [M odificada de Cours supérieur de mycologie médicale. Paris: Institu te Pasteur, 1980].

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Capítulo 3 - Hongos • 21

Figura 3-12. L. senegalensis, aseas y ascosporas [25x).Figura 3-10. Phoma sp., presencia de picnidios.

Figura 3-13. A. nidulans, presencia de cleistotecios [25x).Figura 3-11. L. senegalensis, presencia de peritecios CIOx).

AGREGACIONES MICELIALES

Figura 3-14. Esquema de la estructura microscópica del cleistotecio, el apotecio y el peritecio. [M odificada de Cours supérieur de mycologie médicale. Paris: Institu te Pasteur, 1980.)

Apotecio PeritecioCleistotecio

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22 • Sección I - Aspectos generales

HIFA LEVADURA

CENOCÍTICO

Hifa muerta

Retículoendoplásmico

Ribosoma

Vesículas

MICELIOTABICADO

Mitocondria

Poro septalNúcleo

Aparato de Colgi

Nucleolo

Cuerpolipidico

Tabique completo

Corpúsculo de Woronin

Retículoendoplásmico

Pared

Cicatrizgemante

Vacuola

Aparato de Colgi

Mitocondria

Núcleo

Cuerpolipidico

MICELIO

Figura 3-15. Esquema ultraestructural de los hongos. [Modificada de Cours supérieur de mycologie médicale. Paris. Institu t Pasteur, 1980.]

adversas y permanecen en estado de latencia (figuras 20-17 y 20-19).

Las hifas tienen la capacidad para anastomosarse en los puntos de contacto, principalmente en hongos superiores, y de esta manera pueden intercambiar citoplasma y núcleos. Las ramificaciones son sucesivas, lo cual imparte a la colonia una forma circular que recuerda una tiña del cuerpo (figura 3-5).

En los hongos mucedináceos, las hifas son incoloras o hialinas, y en los negros o dematiáceos, de color oscuro por la presencia de pigmentos de tipo melanina (figuras 2-1 y 3-16). Estos pigmentos son complejos que confieren toleran­cia contra estrés ambiental y contra oxidantes antimicrobia­nos que se producen durante la defensa del huésped.

Las paredes fúngicas están formadas por diferentes capas: polisacáridos, como glucanos (polímeros de glucosa), mananos (polímeros de mañosa) y polímeros de glucosami- na; proteínas (algunas de las cuales son permeasas); lípidos (el ergosterol es un esterol esencial); componentes fibrilares, como la quitina y, casi nunca, celulosa.

En el ápice de las hifas hay vesículas que forman un complejo interno de membrana y contienen enzimas que sintetizan la pared o que la desintegran; también hay partí­culas denominadas quitosomas, cuya función no se conoce en definitiva.

Necesidades fisio lógicasLos hongos deben encontrar en los medios de cultivo lo necesario para su crecimiento y desarrollo: a) materias nitro­genadas como peptona; b) azúcares como glucosa o maltosa, que son indispensables; c) un soporte sólido, como la gelosa,

Figura 3-16. Aureobasidium sp., hifas y clamidosporas oscuras [40x],

que permite a los hongos filamentosos desarrollar micelio aéreo con órganos de fructificación, y d) un pH ácido, ya que es más conveniente (5 a 6.5). El medio glucosado o maltosa- do de Sabouraud reúne estas características.

Para obtener la esporulación sexuada o asexuada es pre­ferible utilizar medios naturales gelosados como papa-zana­horia o extracto de malta.

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Capítulo 3 - Hongos • 23

Muchos hongos necesitan vitaminas; éstas se encuen­tran en las impurezas de la peptona y del azúcar; en ocasio­nes, conviene utilizar medios enriquecidos con vitaminas específicas. La fermentación de azúcares es una característi­ca de importancia para diferenciar las levaduras; también es conveniente el método de utilización de azúcares y materias nitrogenadas en anaerobiosis. Esto también puede usarse en algunos hongos filamentosos. Algunos elementos, como el cobre, manganeso, hierro y cinc se han identificado como estimulantes de crecimiento; sin embargo, estos mismos pueden inhibirlo si se encuentran en exceso en los medios de cultivo.

La forma de levadura de los hongos filamentosos se obtiene en medios con sangre o huevo. La temperatura ambiente de 20 a 30 °C permite el desarrollo de casi todos los hongos, en especial los parásitos superficiales; para los pará­sitos de mucosas y órganos profundos conviene más que sea de 30 a 37 °C.

Los hongos termófilos resisten hasta 55 °C y muchos se conservan viables a temperaturas de congelación (psicrófi- los). Los mesófilos resisten temperaturas de 0 a 50 °C, y los anemófilos son hongos ambientales. La mayoría necesita oxígeno y humedad relativa para vivir. Algunos modifican su metabolismo al cambiar la temperatura, por ejemplo, Fusa- rium sporotrichoides y especies de Cladosporium, Alternaría, Mucor y Penicillium a bajas temperaturas producen tricóte - cenos, causantes de aleucia tóxica alimentaria.

ReproducciónPara conservar su capacidad de adaptación, los hongos deben reproducirse fácilmente. Las hifas se desarrollan a partir de una espora por emisión de un tubo germinativo; la forma más simple ocurre por crecimiento apical de las hifas; no hay crecimiento intercalar, pero las células no terminales pueden "emitir ramificaciones (figura 3-17).

Tubo germinativo

Figura 3-17. Esquema del crecim iento apical. [M odificada de Cours supérieur de mycologie médicale. Paris. Institu t Pasteur, 1980.)

La reproducción se realiza por medio de esporas y pue­de ser sexuada (teleomorfa) o asexuada (anamorfa). Los hongos que presentan ambas formas se llaman holomorfos. La reproducción sexuada o perfecta se produce por la unión de dos núcleos, mientras que la asexuada o imperfecta (hon­gos mitospóricos), se da a partir de un micelio aéreo o repro­ductor, sin fusión de los núcleos. Las esporas o elementos celulares que sirven para la dispersión se denominan propá- gulos.

La reproducción sexuada se relaciona con cambios evo­lutivos y adaptativos para sobrevivir a modificaciones am­bientales, mientras que la asexuada asegura una amplia diseminación en la naturaleza.

Por un fenómeno de pleomorfismo, el hongo sufre una mutación irreversible, pierde sus órganos de reproducción y se transforma en un hongo velloso de micelio estéril (Myce- llia sterillia) (figura 3-2).

Reproducción sexuadaConsta de una serie de fenómenos como: producción de órganos sexuados y gametos; fusión de protoplasma de éstos (plasmogamia) y fusión nuclear (cariogamia); meiosis en hongos haploides; aparición de factores genéticos, así como desarrollo de cuerpos fructíferos y esporas sexuadas.

En ocasiones, la plasmogamia se acompaña de forma­ción de hifas protectoras alrededor del huevo y evoluciona de manera diferente según se trate de hongos inferiores o superiores. En los superiores (ascomicetos o basidiom i- cetos), la fusión nuclear da lugar a células binucleadas o dicariones, y en los inferiores (zigomicetos) se observan heterocariones, es decir, núcleos distintos desde el punto de vista genético.

El apareamiento puede ser del talo proveniente de una sola espora y se llama hom*otálico; si los gametos son iguales, la reproducción es isogámica, el elemento de la fusión se denomina zigoto, y la espora, zigospora (figura 3-18); ésta es la reproducción sexuada en zigomicotina (figuras 22-1 y22-2).

La unión que ocurre entre talos diferentes de una misma especie (oogonio y anteridio) se llama heterotálica; la repro­ducción, heterogámica; el resultado de la fusión, oosfera, y la espora, oospora (figura 3-19). Es la reproducción sexuada en mastigomicotina (oomicetos). Cuando es imposible identi­ficar con precisión los gametos masculino y femenino, se lla­man positivo (+) y negativo (-), que equivalen a donador y receptor, respectivamente. En el proceso sexuado se pueden producir precursores y hormonas sexuales, como sirenina, anteridiol y ácidos trispóricos. La sirenina, por ejemplo, se genera en los gametos femeninos y atrae los gametos mascu­linos por quimiotaxis; el anteridiol, también femenino, inicia el desarrollo de anteridios y su absorción hace que las ramas masculinas generen oogoniol (feromona cuya estructura química base es similar al colesterol), el cual estimula la pro­ducción de oogonios.

En ascomicotina, la reproducción sexuada ocurre por fusión entre hifas vegetativas, o una espora masculina (esper- macio) y una hifa receptora femenina (tricogino) depen-

Espora

o - o - c p - c ^

Ramificacionesintercalares

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24 • Sección I - Aspectos generales

Apaream iento hom otá lico

REPRODUCCION SEXUADA

Reproducción isogámica Z igoto

Esporangiospora

Columela

REPRODUCCION ASEXUADA

Esporangio

Esporangióforo

Mucorales Entom ophthora les

Figura 3-18. Esquema de la reproducción sexuada y asexuada en zigomicotina. [M odificada de Deacon JW. Introducción a la micología médica. México: Noriega Limusa, 1988.)

diente del ascogonio u órgano sexual femenino. La hifa ascógena contiene dos núcleos (dicarión), los cuales se divi­den, un par se desplaza al ápex o vértice, las paredes se reaco- modan y se forma la asea madre; hay fusión nuclear y surge un núcleo diploide. La asea madre se alarga y pasa por anafa- ses I y II; entonces se delimitan las ascosporas, las cuales que­dan finalmente contenidas en sacos o aseas que se encuentran dentro de estructuras filamentosas redondeadas (peritecios y cleistotecios) (figuras 3-11 a 3-13 y 3-20).

En basidiomicotina, la reproducción se realiza por fusión de dos hifas vegetativas monocariotas (un núcleo),

UNIONHETEROTÁLICA

REPRODUCCIONHETEROCÁMICA

Oosfera

Figura 3-19. Esquema de la reproducción sexuada en m astigom i- cotina. [M odificada de Deacon JW. Introducción a la micología médica. México: Noriega Limusa, 1988.)

mediante un asa de conexión llamada “fíbula” o “c/amp”, las paredes se disuelven y los núcleos se aparean (dicarión). Después de la división meiótica de los núcleos apareados se forma un cuerpo fructífero (una seta), donde se desarrollan los basidios; aquí los núcleos se dividen por mitosis y los núcleos resultantes haploides, ya rodeados de pared y mem­brana celular, emigran hacia las basidiosporas (figura 3-21).

La reproducción sexuada en zigomicotina se da por la unión de dos hifas especializadas (zigóforos) que en sus extremos producen estructuras de fusión llamadas septos gametangiales que separan el área que contiene el núcleo del resto de la hifa; posteriormente ocurren la plasmogamia y cariogamia entre ambas hifas, lo que da por resultado un prozigosporangio, que conforme madura pasa por fases de zigosporangio y zigospora. A partir de ésta, germina una hifa que dará origen a un nuevo esporangio (figura 22-1).

La parasexualidad es un sistema genético alterno que puede sustituir la reproducción sexuada en hongos imperfec­tos; se desconoce por qué siguen este proceso menos eficaz.

Reproducción asexuadaLa reproducción mitospórica (antes imperfecta) es la mejor conocida y, por lo general, sirve para identificar al hongo; suele llevarse a cabo por medio de esporas generadas por una célula especializada o conidiógena, las cuales son externas y se llaman conidios, y sólo en las zigomicotas son internas y se llaman endosporas o esporangiosporas (figura 3-22).

EndosporasSon esporas internas que caracterizan a los hongos inferio­res. Se dividen en esporas móviles o zoosporas que no se

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Capítulo 3 - Hongos • 25

Fusión nuclear [núcleo diploide]

Figura 3 -2 0 . Esquema de la reproducción sexuada en ascomicotina. [M odificada de Cours supérieur de mycologie médicale. Paris. Institu t Pasteur, 1980.)

observan en hongos patógenos para seres humanos, y en esporas inmóviles, esporangiosporas (aplanosporas), conte­nidas en una vesícula o esporangio (figura 22-8). Este últi­mo, a su vez, se encuentra sostenido por un filamento portador o esporangióforo, que tiene un tabique de forma especial o columela. Dichas esporas se liberan por rotura de la vesícula; los fragmentos de esta última que permanecen unidos a la columela constituyen el collarete (figura 3-22).

El mecanismo de esporangiosporogénesis da lugar a la formación de esporangiosporas por fragmentación del cito­plasma del esporangio, sin que su pared esté involucrada, y difiere por completo de la producción de conidios. La onto­genia de la esporangiospora incluye un sistema de fragmen­tación, y la separación eventual de los primordios de vesículas es iniciada por su coalescencia. Esta separación

coincide con la aparición de vesículas fragmentadas forman­do un complejo de citomembranas a partir del núcleo y del retículo endoplasmático, que convergen para separar los pri­mordios en esporas independientes (las membranas frag­mentadas se convierten en plasmalema), y cuando están maduras son liberadas al romperse la pared esporangial, o permanecen dentro si la pared persiste.

ConidiogénesisPor este mecanismo se producen los conidios, que son las formas de reproducción asexuada características de los hifo- micetos. En la figura 3-23 se presentan los criterios de coni­diogénesis más relevantes para la identificación de los hongos de importancia médica, así como ilustraciones de sus meca­nismos de formación. Las células que dan lugar a los coni-

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BASIDIO

Figura 3-21. Esquema de la reproducción sexuada en Basidiom icotina. [M odificada de Cours supérieur de mycologie médicale. Paris. Insti­tu t Pasteur, 1980.]

ESPORAS EXTERNAS [CONIDIOS] ESPORAS INTERNAS [ENDOSPORAS]

Acremonium ACPP Fusarium

Mucor

Figura 3 -2 2 . Esquema de las esporas externas e internas y sus células productoras. [M odificada de Cours supérieur de mycologie médica­le. Paris. Institu t Pasteur, 1980.]

26

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Capítulo 3 - Hongos • 27

CONIDIOGENESIS

. O .

SINCRONÓGENA

fif#1

a b e

A SIMPODIAL

s i í f e .

TALICA-ARTRICA

HOLOARTRICA

ENTEROARTRICA

I p 0* _ - - H

a b cIrHd

5ARCÍN CA ( T \

-j-

a b

ENDÓGENA

Figura 3 -2 3 . Criterios de conidiogénesis y representación esquemática de mecanismos de form ación de conidios. [M odificada de De Hoog CC, Guarro J. Atlas of Clinical Fungi. The Netherlands. Spain; Centralbureau voor schim m elcultures/Universitat Rovira 1 Virgili, 1995.)

dios se llaman conidiógenas; a menudo se observa una estructura diferenciada que sostiene una o más células coni­diógenas y se llama conidióforo.

Este aparato conidial de complejidad variable puede ser muy simple desde el punto de vista morfológico; por ejemplo, en Sporothrix los conidios se originan en hifas vegetativas (figura 3-24) o pueden ser portados por hifas especiales o conidióforos y constituyen un aparato conidial completo que consta de conidio, célula conidiógena y conidióforo (figura 3-22). Los conidios pueden estar ligados a asociaciones mice- lianas, como los coremios (figuras 3-8 y 3-9); los esporodo- quios, conidios que se unen al micelio a través de un estroma basilar, como en Fusarium (figura 3-25), o los acérvulos, conidios que se unen directamente sin necesidad de un estro­ma bacilar, por ejemplo, Cylindrosporium (figura 3-26).

Hay dos patrones básicos de conidiogénesis (figura 3-23): tálica y blástica. En esta última, hay un pequeño bro­te en la célula conidiógena que da lugar al conidio. En la táli­ca, toda la célula conidiógena se convierte en uno o más conidios (figura 3-23).

Conidiogénesis blástica. Está dada por gemación, como en las levaduras, y hay dos modalidades básicas: holo- blástica y enteroblástica. El mecanismo de formación de la holoblástica es semejante al de inflar un balón, y en su desa­rrollo se involucran todas las paredes celulares. La entero­blástica sucede cuando el conidio sale a través de una abertura en la pared de la célula madre, se rodea de una nue-

Sporothrix

Simpodulosporas

Radulosporas

Figura 3 -2 4 . Reproducción asexuada por simpodulosporas (Spo- ro th rix ). (Modificada de Cours supérieur de mycologie médicale. Paris. Institu t Pasteur, 1980.)

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28 • Sección I - Aspectos generales

Figura 3-27. Bipolaris y Dreschlera sp., disposición simpodial.

Figura 3 -2 5 . Fusarium sp., presencia de conidios semilunares.

ESPORODOQUIO

Fusarium

ACÉRVULO

Cylindrosporium

Figura 3 -26 . Esquema del esporodoquio y el acérvulo. [M od ifica ­da de Cours supérieur de mycologie médicale. Paris. Ins titu t Pas­teur, 1980.]

va pared y deja una cicatriz (figura 3-23). La gemación holo- blástica puede ser indiferenciada o ser parte de un conidióforo, y tiene dos formas: 1) sincronógena: todos los conidios se forman al mismo tiempo, como en el género Cephaliophora, y 2) simpodial: en la cual se constituye un solo conidio y la célula conidiógena crece lentamente para generar un nuevo conidio; este mecanismo se puede repetir muchas veces, por ejemplo, Dreschlera (figura 3-27). Se conocen hongos pig­mentados que producen los conidios a través de un poro holoblástico (poroconidios) de forma simpodial, como Bipo­laris. Cuando un conidio holoblástico genera el siguiente, también por el mismo mecanismo, se forma una cadena que puede ser acropétala, donde el conidio más joven es el más distal.

En la gemación enteroblástica, las células conidiógenas son más diferenciadas y a menudo dan lugar a conidios en cadenas con sucesión basipétala; el conidio más joven es el más cercano a la célula conidiógena. Hay dos formas: fialídi- ca y anelídica:

En la gemación enteroblástica fialídica, en el sitio de salida del conidio queda como remanente un collarete a tra­vés del cual se producen otros que pueden quedar unidos (catenulados) o en un moco (no catenulados), como en Aspergillus (figuras 23-7 a 23-10) y Phialophora (figura 14-13), respectivamente.

En la gemación enteroblástica anelídica al aparecer el primer conidio, éste deja una cicatriz y los subsiguientes se forman a través de ésta y dan lugar a una zona en anillos, por ejemplo, Scopulariopsis (figura 31-6).

Conidiogénesis tálica. Los conidios se forman de un elemento preexistente, pues en la parte terminal o interca­lar de una hifa se forma un conidio después de la constitu­ción de un tabique. Hay dos formas: holotálica y tálica-ártrica (figura 3-23).

En la holotálica, el elemento completo se convierte en un solo conidio que puede ser limitado por un tabique y sacrificar su parte vecina (separación rexolítica) o suceder de manera alternativa fusión de tabiques en la base conidial, por ejemplo, Microsporum (figura 6-35). En algunos hongos

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Capítulo 3 - Hongos • 29

Figura 3 -2 8 . Cladosporium sp., esporas producidas por gemación.

melanizados de pared gruesa, a menudo estas células se denominan clamidosporas.

En la tálica-ártrica, el filamento se convierte en una serie de conidios que son liberados en la maduración, y se distin­guen cuatro tipos: holoártrico, enteroártrico, endógeno y sarcínico (figura 3-23).

En el tipo holoártrico, la hifa simplemente se fragmenta (separación esquizolítica) en una serie de conidios, por ejem­plo, Geotrichum (figuras 3-29 y 31-2). En el enteroártrico, la hifa genera de manera alternativa dos clases de células, una desarrolla pared gruesa y se convierte en conidio y la otra muere y se sacrifica para liberar los conidios (rexólisis), por ejemplo, Coccidioides (figuras 16-3,16-10 y 16-11). En el tipo endógeno, la hifa forma paredes internas que rodean el núcleo y cada una se convierte en un conidio individual, la pared original se rompe y los conidios se liberan, por ejem­plo, Aureobasidium (figura 3-15) (figura 31-26). En el tipo sarcínico, la hifa aumenta de espesor y genera tabiques trans­versales y longitudinales, y cada célula es convertida en un conidio, por ejemplo, Botryomyces.

Para facilitar la identificación de los conidios de manera práctica, se puede señalar que es terminal si se origina en el extremo distal de la hifa; intercalar, si sucede en algún punto a lo largo de la hifa; basípeto, si el conidio más joven se encuentra en la base de una cadena de conidios; acrópeto, cuando el más joven se localiza en el extremo distal, y sincro-

Figura 3 -2 9 . Reproducción asexuada por artrosporas [ Ceotri- chum sp.). [M odificada de Cours supérieur de mycologie médicale. Paris. Institu t Pasteur, 1980.)

nógeno, si varios conidios se desarrollan al mismo tiempo a partir de la célula conidiógena.

Modalidades más frecuentes de reproducción asexuadaSe pueden señalar las siguientes: blastosporas, simpodulos­poras, fialosporas, anelosporas, porosporas, aleuriosporas y artrosporas (figuras 3-29 a 3-41).

Blastosporas. Conidios formados por gemación o blas- togénesis de la célula conidiógena, que permanece fija; éstos se observan aislados, en racimos o cadenas, como en las leva­duras (figuras 3-23, 3-30 y 19-7) y Cladosporium (figura 3-28).

Simpodulosporas. Conidios que nacen por gemación, pero la célula conidiógena sigue creciendo después de la for­mación de cada conidio, lo cual da el aspecto de ciempiés; las esporas se llaman simpodulosporas y a veces presentan un pequeño dentículo que las une a la célula conidiógena y adquieren el aspecto de escofina, en cuyo caso se llaman radulosporas (figuras 3-23 y 3-24), por ejemplo, en Beauve- ria y Sporothrix schenckii (figura 3-31). Es muy clara la dis­posición simpodial en Dreschlera (figura 3-27).

Fialosporas. Se producen en una célula conidiógena con forma de florero, por lo que se llama fiálide (figuras 3-23 y 3-32). Tienen una parte ensanchada en su base, un cuello terminal y un collarete. Las fiálides varían con el hongo, pero en cada uno se caracterizan por su tamaño, forma y actividado disposición constantes (figura 3-33). Es posible que se encuentren directamente en la hifa vegetativa, como en Phia- lophora (no catenulada) (figura 14-13) o que las porte un conidióforo complejo, como en Aspergillus (catenulada) (figuras 23-7 a 23-10) y Verticillium (figura 3-34).

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30 • Sección I - Aspectos generales

Figura 3 -30 . Reproducción asexuada por blastosporas. [Modificada de Cours supérieur de mycologie médicale. Paris. Institu t Pasteur, 1980.]

Porosporas (poroconidios, dictiosporas, fragmentos- poras). Conidios de pared gruesa y pigmentada con divisio­nes de tipo mural (figuras 3-23 y 3-37). También se llaman dictiosporas y se generan a través de un poro de la célula conidiógena. El hongo puede crecer en dirección distal a partir de la cicatriz del conidio precedente y adoptar un aspecto simpodial, como en Ulocladium (figura 3-38), o el conidio puede dar lugar a nuevos conidios y constituir cade­nas, por ejemplo, en Alternaría (figura 3-39).

Figura 3-31. 5. schenckii, simpodulosporas.

Anelosporas. El prim er conidio aparece en la extremi­dad de la célula conidiógena como un simple ensancha­miento, pero cada nuevo conidio se produce por gemación a través de la cicatriz en forma de anillo que deja el conidio precedente, de ahí el nombre de estas esporas (figuras 3-23 y 3-35); se ven, por ejemplo, en Scopulariopsis (figura 3-36).

Pénicillium Phialophora

Figura 3 -32 . Reproducción asexuada por fialosporas. [M odificada de Cours supérieur de mycologie médicale. Paris. Institu t Pasteur, 1980.) Figura 3-33. sp.Fiálides de Pénicillium sp. y Aspergillus

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Capítulo 3 - Hongos • 31

Figura 3 -3 4 . Verticillium sp., aspecto de la colonia y reproducción por fiálides.

Figura 3 -3 6 . Scopulariopsis sp., reproducción por anelosporas.

Ulocladium Alternaría

Figura 3-37. Reproducción asexuada por porosporas o dictiospo- ras. [M odificada de Cours supérieur de mycologie médicale. Paris. Ins titu t Pasteur, 1980.)

Figura 3 -35 . Reproducción asexuada por anelosporas [Scopula­riopsis]. [M odificada de Cours supérieur de mycologie médicale. Figura 3 -3 8 . Ulocladium sp., presencia de porosporas simpodia- Paris. Institu t Pasteur, 1980.) les (40x).

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32 • Sección I - Aspectos generales

Figura 3 -39 . Aiternaria sp., presencia de poroconidios o porospo- ras en cadenas (40x).

/.V10

O

Figura 3-41. Atroconidios. A ) Geotrichum sp., form a holoátrica [25x ]; B] Coccidioides sp., form a enteroártrica [4 0 x ],

Chrysosporium Trichotecium

Aleuroconidios

Figura 3 -4 0 . Reproducción asexuada por aleuriosporas. [M o d ifi­cada de Cours supérieur de mycologie médicale. Paris. Institu t Pas­teur, 1980.]

Aleuriosporas. Se forman por simple ensanchamiento de la extremidad de la célula conidiógena, que da lugar a un solo conidio (figuras 3-23 y 3-40). Pueden ser unicelulares (microaleuriosporas o microconidios) o pluricelulares (macro- aleuriosporas o macroconidios), por ejemplo, Trichotecium, Sepedonium y dermatofitos (figuras 6-1, 6-2, 6-3).

Artrosporas. Conidios que se producen por la simple separación de tabiques en la hifa (figuras 3-23 y 3-29); el aspecto recuerda los vagones de un ferrocarril, como en Geo­trichum (forma holoártrica) (figuras 3-41 y 31-2) y Cocci­dioides (forma enteroártrica) (figuras 16-3, 16-10 y 16-11).

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4 Taxonomía y clasificación

La ciencia que define a los taxones se llama taxononomía. En biología, un taxón es un grupo de organismos emparen­tados, su plural en latín es taxa o taxones en castellano.

La taxonomía de los hongos se ha basado principalmen­te en criterios morfológicos y en las características de las estructuras de reproducción sexuada, sin que haya necesidad de analizar los atributos bioquímicos o fisiológicos, salvo en las levaduras, en las cuales tales características son impor­tantes. Hoy en día, para análisis taxonómicos, de identifica­ción y de diagnóstico, se hacen indispensables los estudios moleculares de los microorganismos fúngicos de manera parasitaria o en cultivo.

Los marcadores moleculares (o regiones únicas en el genoma) son más estables que las características fenotípicas, y han permitido resolver estudios de taxonomía; efectuar investigaciones epidemiológicas de cepas y brotes; identifi­car y caracterizar especímenes clínicos, virulencia y resisten­cia, estructura genética y evolución filogenética, así como mejorar la investigación para el desarrollo de nuevos antimi- cóticos y coadyuvar al entendimiento de la proteómica (estu­dio y caracterización del conjunto de proteínas expresadas de un genoma o proteoma). Entre los métodos basados en DNA aplicados a la micología médica figuran: cariotipo elec- troforético, polimorfismo de longitud de los fragmentos de restricción (RFLP, del inglés restriction fragment length polymorphism), hibridación Southern y Northern, análisis del polimorfismo del DNA amplificado con cebadores arbi­trarios (RAPD, del inglés random amplified polymorphic- DNA), reacción en cadena de la polimerasa (PCR, del inglés polymerase chain reaction), reacción en cadena de la polime­rasa cuantitativa o PCR en tiempo real (qPCR [o Q-PCR], del inglés quantitative polymerase chain reaction), polimor­fismo de longitud de fragmento amplificado (AFLP, del inglés amplified fragment length polymorphism), microarreglos, polimorfismo de nucleótido único (SNP, del inglés single nucleotide polymorphysm), tipificación de secuencia multi- locus (MLST, del inglés multilocus sequence typing), microarreglos de DNA o chips de DNA (DNA microarrays), secuenciación de DNA, y análisis de longitud de fragmento de espaciador transcrito interno de las regiones 1 y 2 {frag­ment length analysis o f internally transcribed spacer 1 and 2 regions). Con las técnicas disponibles hoy en día, es posible la comparación no sólo de genes, sino del genoma completo (véase cap. 5).

Con la introducción de los métodos moleculares, con­viene conocer el significado de la terminología más común­mente usada: dendrograma es un término genérico para la representación esquemática de un árbol filogenético. Clado-

grama es un árbol que se forma usando métodos cladísticos; este tipo de árbol sólo representa un patrón de ramificación, es decir, la longitud de sus ramas no representan el tiempo. Filograma es un árbol filogenético que representa explícita­mente diversos cambios de rasgos de carácter a lo largo de la longitud de sus ramas; es el resultado de la aplicación de los principios de la sistemática evolutiva. Fenograma es un den­drograma no enraizado en que se establecen las relaciones de parentesco fenotípico de los organismos estudiados; surge de la aplicación de los métodos de la taxonomía numérica, aunque en la actualidad es poco utilizada. Cronograma es un árbol filogenético que representa de manera explícita el tiempo evolutivo en forma proporcional a la longitud de sus ramas.

El reino de los hongos (Fungae) se compone de una escalera taxonómica que se presenta en el cuadro 4-1. La familia está compuesta de géneros, y éstos contienen las especies. El género es un binomio formado por el nombre del género y el epíteto específico. Algunos hongos tienen un ciclo de vida característico y pueden encontrarse como microorganismos con morfología diferente (pleomorfismo). Dada su histórica asociación con las plantas, la clasificación de los hongos ha seguido las reglas establecidas por el Comi­té Internacional de Nomenclatura Botánica.

Los hongos reciben el nombre de teleomorfos si tienen reproducción sexuada (meiosis) y anamorfos si ésta es asexuada (mitótica). Cuando presentan ambas modalidades de reproducción se denominan holomorfos (Trichophyton ajelloi, anamorfo. Arthroderma uncinatum, teleomorfo). Algunos hongos presentan varios tipos independientes de propagación anamorfa, y entonces se les conoce como sina- namorfos. Un hongo teleomorfo y uno sinanamorfo pueden tener sus propios nombres, por ejemplo, la especie Petrielli- dium boydii también se conoce con el nombre sinanamorfo de Graphium eumorphum y Scedosporium apiospermum, aunque estas tres denominaciones se refieren al mismo microorganismo.

• Cuadro 4-1. Taxonomía de los hongos

Filo Cphylum] -cota [EumycotaJSubfilo -cotina CAscomycotinaJClase -mycetes [Plectomycetes]Orden -ales (Eu roti a les]Familia -aceae [GymnoascaceaeJGénero [Nannizzia]Especie CNannlzzia incurvataJ

3 4

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Capítulo 4 - Taxonomía y clasiñcación • 33

------ 5. brasiliensis [ciado I)

-------5. schenckii [ciado II)

S. globosa [ciado III)

5. mexicana [ciado IV)

-------------- 5. albicans [ciado V)

Figura 4-1. Dendrograma simplificado del complejo 5. schenckii. [M odificada de J Clin M icrobiol 2007 ;45 :3198-206 .)

En las clasificaciones moleculares se construyen los árboles filogenéticos que resumen lo que se sabe de la histo­ria evolutiva, y se llama ciados a sus ramas. Un ciado es cada una de las ramas del árbol filogenético propuesto para agru­par a los seres vivos; por consiguiente, se le interpreta como un conjunto de especies emparentadas (con un antepasado común), por ejemplo, el complejo S. schenckii tiene cinco ciados (I a V): S. brasiliensis, S. schenckii sensu stricto, S. glo­bosa, S. mexicana y S. albicans (figura 4-1).

La nomenclatura en micología establece las reglas para usar un lenguaje de aceptación universal (cuadro 4-1); deno­mina a los hongos con dos palabras en latín: el género, con la primera letra en mayúscula, y la especie, que se escribe con minúsculas; ambos deben ir en letras cursivas (itálicas) o subrayadas. Cuando es preciso mencionar varias especies del mismo género, es recomendable escribir completo este último la primera vez y en lo sucesivo sólo su letra inicial (p. ej., Can­dida pseudotropicalis, C. guilliermondii, C. krusei). Para refe­rirse a una o varias especies sin determinarlas, se utilizan las abreviaturas sp. y spp., respectivamente, después del género (.Aspergillus spp.). A veces es necesario enumerar variedades o subespecies (p. ej., T. mentagrophytes var. mentagrophytes).

Las primeras clasificaciones se basaron en el estudio morfológico de las esporas y sólo investigaciones más recien­tes muestran mejor los mecanismos de formación de estas estructuras de reproducción, pues los mecanismos de espo- rulación son los que permiten distinguir las familias. Las téc­nicas genéticas que incluyen secuencias de DNA y ácido ribonucleico (RNA), se están utilizando para lograr una cla­sificación natural entre este tan diverso grupo de microorga­nismos, y tratar de solucionar el problema de la definición taxonómica de grupos separados por características fenotí- picas. Por lo general, la diversidad biológica se organiza sis­temáticamente por sus relaciones filogenéticas.

Clasificación general de los hongosDentro del superreino Eucarionte, se estudian los hongos en el reino Fungae, separados de las plantas y los animales. Éste comprende varios filos (phylum ): Myxomycota y Oomycota,

que ahora se consideran seudohongos; Chytridiomycota y Zygomycota, que son hongos inferiores, y Ascomycota y Basidiomycota que corresponden a hongos superiores o meiospóricos, que tienen una reproducción sexuada conoci­da (figura 2-1C) (aunque los Zigomycetes también presentan reproducción sexuada por zigosporas). Los hongos sin repro­ducción sexuada o mitospóricos se denominan anamorfos; antes eran llamados deuteromicetos o Fungi imperfecti.

Basidiomycota, Ascomycota, Zygomycota y Chytri­diomycota en la actualidad se reconocen como hongos en sentido estricto; mientras que los microorganismos pertene­cientes a Myxomycota están emparentados con los proto- zoarios, y Oomycota se relaciona con chromistas.

La clasificación de los hongos genera confusión, ya que está en desarrollo permanente, pues cada día se descubren especies nuevas, de tal manera que las características fenotí- picas y genotípicas hacen necesario el ajuste de las ramas del árbol filogenético. Por otra parte, no siempre hay un acuerdo unánime en la interpretación de los datos. Por tal motivo, para facilitar su comprensión, en el cuadro 4-2 se presenta una clasificación simplificada de hongos y organismos cerca­nos o seudohongos.

Los hongos inferiores se caracterizan por presentar fila­mentos gruesos cenocíticos o no tabicados, multiplicación asexuada por esporas endógenas, y reproducción sexuada por oosporas o zigosporas (figuras 3-18 y 3-25). Se conocen algunos hongos no clasificados que tienen ciclo de vida redu­cido con endosporulación, como Pneumocystis jiroveci (P. carinii) que se ha relacionado con zigomicetos, pero actual­mente se coloca en el filo (phylum ) Ascomycota, y Rhinospo- ridium seeberii, un protozoario acuático catalogado en el reino Protista dentro de Mesomycetozoa (cap. 30).

Los hongos superiores presentan filamentos tabicados y multiplicación asexuada por esporas externas (conidios), aisladas o en cadenas o dispuestas en conidióforos. La repro­ducción sexuada ocurre por fusión de dos esporas de sexos diferentes con formación de una fase binucleada o dicariota,

• Cuadro 4 -2 . Clasificación sim plificada de hongos y seudohongos

Reino Protista CProtoctista)Filo Cphylum)

Acrasiomycota Myxomycota Oomycota Mesomycetozoa Hyphocytriomycota Labyrinthulomycota

Reino Eumycota Filo Cphylum )

ChytridiomycotaZygomycotaAscomycotaBasidiomycota

En P ro tis ta se incluyen protozoarios y algas. En Mesomycetozoa, R. seeberii. En Oomycota, P. insid iosum . Los hongos cuya reproducción sexuada se desconoce se colocan en D euterom ycetes o Fungi im per­fecti.

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36 • Sección I - Aspectos generales

• Cuadro 4 -3 . Clasificación de Zygomycotina (zigom icotina)

Subdivisión Clase Orden Familia Género y especie

Zygomycotina ZygomycetesTrichomycetes

Mucorales Mucoraceae Mucor, M. circinelloidesAbsidia, A. corymbifera: Mycocladus corymbifer Rhizopus, R. oryzae Rhizomucor pusillus

Entomoftorales

MortierellaceaeCunninghamellaceaeSaksenaeaceaeSyncephalastraceaeChoanophoraceaeEntomophthoraceaeBasidiobolaceae

Mortierella wolfii Cunninghamella bertholletiae Saksenaea vasiformis Syncephalastrum sp. co*keromyces recurvatus Conidiobolus coronatus Basidiobolus ranarum

por lo que este filo (phylum ) también se denomina Dikar- yomycota, y el estado anamorfo, Deuteromycota (Fungí imperfecti). Los núcleos del filamento binucleado se fusionan y dan lugar a un huevo que después de la reducción cromá­tica produce basidios con cuatro basidiosporas (Basidio- mycota), o aseas, que a su vez tienen 4 a 16 ascosporas (Ascomycota) (figuras 3-20 y 3-21). En estos últimos, la ger­minación ocurre en un filamento haploide (talo o micelio) o en una célula gemante (levadura).

Zigomicotina está formada por hongos inferiores per­fectos que muestran micelio cenocítico, con reproducción asexuada por esporangiosporas y sexuada por zigosporas. Por lo general, la clase Zygomycetes comprende hongos saprofitos que se encuentran en la naturaleza, como Mucorales, o en reptiles, como Entomoftorales (cuadro 4-3). Los primeros producen mucormicosis, y los segundos, entomoftoromicosis (cap. 22). Los Trichomycetes se encuentran como parásitos simbiontes en el intestino de artrópodos.

El grupo ascomicotina comprende hongos perfectos; presentan hifas con tabiques, o son levaduras; muestran repro­

ducción asexuada por conidios y sexuada por aseas, que se pueden desarrollar de manera aislada o en un cuerpo fructífe­ro o ascocarpo. Si este último tiene forma de botella, se llama peritecio; si es cerrado, cleistotecio, y si es en copa o disco, apotecio (figura 3-14); las levaduras de la clase Hemiascomy- cetes, pertenecen a este grupo pero no tienen un cuerpo fruc­tífero. Los Evascomycetes se dividen en Loculoascomycetes si sus aseas tienen dos capas, y en Plectomycetes, si poseen sólo una (cuadro 4-4). En la clase Endomycetes, muchos hongos son unicelulares y comprenden el mayor grupo de levaduras, producen células gemantes y seudofilamentos. Los Evascomy­cetes tienen talo septado o son unicelulares durante algunas partes del ciclo de vida (cuadro 4-5).

Basidiomicotina está constituida por macrohongos perfectos que incluyen setas (cuadro 4-6). Tienen hifas con tabiques o son levaduras, la reproducción es asexuada por conidios, o no presentan estos últimos y muestran reproduc­ción sexuada por basidiosporas. En general, son hongos saprofitos del suelo y plantas. Pueden o no tener basidiocar- po para sostener los basidios.

• Cuadro 4 -4 . Clasificación antigua de Ascomycotina [ascomicotina)

Subfilo Clase Orden Familia

Género y especie

Teleomorfo* Anamorfo**

Ascomycotina Hemiascomycetes Endomycetales Endomycetaceae Endomyces candidus Ceotrichum candidumSaccharomycetaceae Kluyveromyces fragilis Candida pseudotropicalis

Pichia guMiermondii C. guilliermondiiPichia kudriavzevii C. kruseiLoderomyces elongosporus C. parapsilosis

Loculoascomycetes Myrangiales Saccardinulaceae Piedraia hortaePleosporales Testudinaceae Neotestudina rosatti

Pleosporaceae Leptosphaeria senegalensisEvascomycetes Microascaceae Petriellidium boydii Monosporium apiospermumPlectomycetes Eurotiales Eurotiaceae Eurotium nidulans Aspergillus nidulans

Gymnoascaceae Emmonsiella capsulata Histoplasma capsulatumAjellomyces dermatitidis Blastomyces dermatitidisArthroderma sp. Trichophyton sp.Nannizzia sp. Microsporum sp.

*Fase perfecta [sexuada]. **Fase im perfecta (asexuada].

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Capítulo 4 - Taxonomía y clasificación • 37

• Cuadro 4 -5 . Clasificación de Ascomycota

Clase Orden

Endomycetes SaccharomycetalesEvascomycetes Onygenales

EurotialesMicroascalesOphiostomalesSordarialesDothiderales

Quitridiomicotina incluye numerosos parásitos de dia- tomeas y de algas microscópicas de agua dulce y salada.

Los hongos anamorfos (Deuteromicotina, Adelomyce- tes o Fungí imperfecti) comprenden la mayoría de los hongos patógenos; presentan filamentos tabicados o levaduras, su reproducción asexuada es por conidios o está ausente (cua­dro 4-7). Son hongos imperfectos que no presentan estado sexuado (teleomorfo) o se desconoce. Casi todos pertenecen a Ascomycota y pocos a Basidiomycota, según su afinidad taxonómica, dado que ésta puede establecerse por ultraes- tructura; los primeros tienen una pared de dos capas de célu­las, mientras que los segundos son multilaminares.

De acuerdo con su modo de crecimiento o reproduc­ción los hongos suelen clasificarse en: levaduras (blastomice- tos), hifomicetos o mohos (Hyfomycetes) y coelomicetos (Coelomycetes). Las levaduras son blancas o rojas, generan enfermedades en seres humanos o viven como saprofitos en el organismo. Se identifican por sus características fisiológi­cas o morfológicas. Hay también hongos levaduriformes con células melanizadas que se llaman levaduras negras, aunque casi siempre producen micelio verdadero y son hifomicetos.

Los hifomicetos (Hyphomycetes) son mohos con mice­lio tabicado en cuyas hifas se forman las esporas asexuadaso conidios; a veces se presentan en conidióforos simples o

• Cuadro 4 -6 . Clasificación de Basidiomycota [basidiomicotina]

Subfilo Clase Orden

Basidiomicotina Heterobasidiomycetes FilobasidialesUstilaginalesHolobasidiomycetes

coremios.* Corresponden a la clase Evascomycetes y la mayoría tiene afinidad por la clase Ascomycetes.

Los coelomicetos (Coelomycetes) son hongos micelia- les con tabiques y reproducción asexuada por conidios* que se forman en un cuerpo fructífero constituido por un estro- ma en forma de saco o picnidio,* o en agrupaciones micelia- nas de tipo acérvulo,* mientras que el resto del micelio permanece estéril.

Controversias taxonóm icasEn general, las enfermedades fúngicas se denominan con el nombre del hongo causal y el sufijo -osis o -asis: aspergilosis, criptococosis, histoplasmosis, onicomicosis y pitiriasis.

El sufijo -sis significa “estado debido a”, u “originado por” por ejemplo fusariosis se debe a Fusarium. Por este motivo, la denominación de una enfermedad puede cambiar, si el nombre del organismo causal se modifica como resulta­do de una revisión taxonómica. Casi siempre, en hongos dematiáceos, la taxonomía es inestable y controvertida; por ejemplo, el hongo Allescheria boy dii (así llamado en la déca­da de 1970-1979) cambió a Petriellidium boydii y Pseudalles- cheria boydii en un tiempo relativamente corto, lo que dio lugar a diferentes nombres en la literatura micològica: alles- cheriosis o allescheriasis, petriellidiosis o seudallescheriasis.

*Acérvulo, conidio, coremio y picnidio equivalen a acérvula, conidia, core- mia y picnidia. Muchos micólogos utiliza indistintam ente estos términos.

• Cuadro 4-7. Clasificación de Deuteromycotina [deuterom icotina]

Subfilo Clase Familia Género y especie

Deuteromycotina Blastomycetes Criptococcaceae Candida albicans Malassezia sp. Cryptococcus sp. Trichosporon sp. Torulopsis glabrata

Hyphomycetes Epidermophyton floccosum Microsporum sp. Trichophyton sp.

Aspergillaceae Aspergillus sp. Pénicillium sp.

Fusarium sp. Beauveria sp. Verticillium sp. Phialophora sp. Cladosporium sp. Alternaria sp. Aureobasidium sp.

Coelomycetes

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38 • Sección I - Aspectos generales

• Cuadro 4 -8 . Terminología aceptada de enfermedades micóticas

Nombre Infección por

Adiaspiromicosis Chrysosporium/Emmonsia sp.Aspergilosis Aspergillus sp.Blastomicosis B. dermatitidisCandidosis/candidiasis Candida sp.Coccidioidomicosis Coccidioides sp.Criptococosis C. neoformans var. neoformans y var. gattiiDermatofitosis/tiñas Dermatofitos de los géneros Epidermophyton, Microsporum y TrichophytonEsporotricosis 5. schenckiiFavus Dermatofitosis crónica con escútulasLobomicosis [lacaziosis] Lacazia [Loboa] loboiParacoccidioidomicosis P. brasiliensisPitiriasis [tiña] versicolor M. furfur (Malassezia sp JPiedra negra Piedraia hortae en peloPiedra blanca Trichosporon sp. en peloQuerión Dermatofitosis inflamatoria profundaTinea imbricata T. concentricumTinea nigra Forma cutánea macular por dematiáceo [aceptación limítrofe, pues no es tiña]

La misma especie tiene un estado anamorfo que se conoce como Scedosporium apiospermum y entonces se añadió el sinónimo scedosporiosis a la ya confusa terminología.

También el nombre del hongo y la terminación -isis pueden llevar a términos ambiguos como sucede con candi- dosis o candidiasis. Por lo regular, el sufijo -osis constituye una descripción colectiva para descripciones patológicas no patógenas y es un término aceptado para un grupo de infec­ciones; por eso, hoy en día para evitar neologismos se consi­dera una mejor opción utilizar, por ejemplo: la enfermedad A se debe al hongo X (onicomicosis debida a Scopulariopsis brevicaulis). Hay gran número de enfermedades micóticas que han sido aceptadas y otras que permanecen en contro­versia (cuadros 4-8 y 4-9).

El término seudomicosis se utiliza cuando la enferme­dad es causada por una bacteria o un actinomiceto, pero que por tradición en la micología se ha estudiado en el grupo de

las micosis, dada su evolución crónica y la posibilidad de producir filamentos en los tejidos o cultivos que se confun­den con hongos, como actinomicosis y nocardiosis. El térm i­no parafúngico se ha aplicado a organismos miceliares o unicelulares que causan infecciones que desde el punto de vista clínico o histológico se parecen a los hongos, como Phytium insidiosum o Prototheca. La nomenclatura clínica de las micosis debe tener amplia flexibilidad que permita aco­modar la nueva información, así como la modernización de la vieja terminología. Sin embargo, se debe tratar de crear una nomenclatura estable, consistente y dinámica.

De una manera formal, para estudiar la terminología de las micosis se ha reunido periódicamente el Councilfor Inter­national Organizations o f Medical Sciences (CIOMS), apoya­do por la Organización Mundial de la Salud (OMS); también existe un Comité de Nomenclatura en la International Socie- ty o f Human and Animal Mycology (ISHAM).

Cuadro 4 -9 . Terminología controversial y no bien aceptada de micosis

Histoplasmosis Histoplasmosis capsulatii Histoplasmosis duboisii Histoplasmosis farciminosi Peniciliosis marneffei Cromoblastomicosis Feohifomicosis Hialohifomicosis ZigomicosisMucormicosis [mucoralomicosis/zigomicosis]

EntomoftoromicosisBasidiobolomicosisConidiobolomicosis

Americana o clásica Americana Linfangitis epizoótica P. marneffeiDermatosis verrucosa con células fumagoides Nombre genérico para micosis por dematiáceos Hifomicetos hialinos, poco frecuentes Infecciones por zigomicetosTérmino que incluye no sólo el género Mucor, sino el orden Mucorales

como Rhizopus Enthom*ophthora Basidiobolus Conidiobolus

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Capítulo 4 - Taxonomía y clasiñcación • 39

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5 Diagnóstico de laboratorio

Requisitos para un laboratorio de m icologiaConsidere a continuación algunos requerimientos elementa­les con los que debe contar un laboratorio de micologia:

• Sala adecuada para recolectar muestras.• Instrumentos para realizar análisis directos, cultivos,

estudios histopatológicos e identificación de los hon­gos.

• Implementar técnicas de búsqueda de anticuerpos con­tra hongos patógenos y oportunistas.

• En circunstancias ideales, con un laboratorio de biolo­gía molecular para el estudio del ácido desoxirribonu- cleico (DNA) de los hongos.

• Medidas de bioseguridad.

Técnicas y m étodosLa confirmación del diagnóstico de micosis se basa en una orientación clínica adecuada y en las pruebas de laboratorio más convenientes. Esto depende sobre todo de las técnicas apropiadas de recolección de material anatomopatológico para estudio micològico. El método debe tener las caracterís­ticas siguientes:

• Poner de manifiesto el parásito en las lesiones.• Permitir el aislamiento del hongo por cultivo directo o

por medio de animales de laboratorio.• Identificar el hongo.• Investigar las reacciones inmunitarias del huésped.

Estudio con luz de WoodCuando se dispone del equipo necesario, suele practicarse antes del estudio micològico, mas no lo sustituye. Es útil en algunas micosis superficiales. Se realiza en un cuarto oscuro y se utiliza una lámpara de luz ultravioleta que emite radia­ciones de 320 a 400 nm (366 nm en promedio) de longitud de onda, y da fluorescencia reconocible con facilidad (cua­dro 5-1; figuras 5-1 y 7-12).

Recolección de muestrasMaterial requeridoLa recolección de muestras es sencilla, y el material que se utiliza es económico y está al alcance de todos; el instrum en­tal metálico por lo general se esteriliza a la flama. Se usan:

• Pinzas de depilar y tijeras finas y fuertes.• Cucharilla de Brocq u hojas de bisturí.• Aguja de disección.• Cajas de Petri o dos portaobjetos con envoltura estéril

(sirven para obtener y conservar las muestras). Para el transporte es mejor usar paquetes de papel.

• Portaobjetos y cubreobjetos.• Asa de aluminio o platino, de preferencia recta; se utiliza

para sembrar y recolectar productos.• Matraces Erlenmeyer.• Tubos de ensayo.• Hisopos estériles, espátulas, torundas.• Cepillos.• Jeringas de insulina.• Frascos.• Solución salina, formol y alcohol de 70 grados.• Medios de cultivo: agar glucosado de Sabouraud con

antibióticos y sin ellos, medio de tioglicolato y, si es posible, medios colorimétricos para levaduras.

En un laboratorio es muy conveniente contar con neve­ra o refrigerador para conservar medios, cultivos y reacti­vos; autoclave; estufa de cultivo; microscopios, de los cuales son muy útiles los que cuentan con campo oscuro, contraste de fase y fluorescencia, y los de varias cabezas para la ense­ñanza.

Obtención de muestrasA fin de hacer esto de manera adecuada es necesario pedir al individuo que suspenda cualquier tratamiento por vía tópica por lo menos tres días antes; debe recordarse que cualquier sustancia es capaz de inhibir el desarrollo fúngico. En oca­siones conviene limpiar la zona afectada con alcohol, éter o algún antiséptico local. Es conveniente contar con una mesa de exploración para mayor comodidad del paciente y del personal técnico. La obtención de la muestra, así como su transporte y procesamiento deben llevarse a cabo con estric­ta técnica estéril.

• Cuadro 5-1. Fluorescencia con uz de Wood

Tiña de la cabeza Microspórica VerdeFavus Verdosa o blanco-azulosaTricot ítica No hay

Pitiriasis versicolor Amarillo-verdosa/doradaEritrasma Rojo coral

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Capítulo 5 - Diagnóstico de laboratorio • 41

Figura 5-1. A ) Fluorescencia verde en tiña m icrospórica [luz de Wood). B) Fluorescencia dorada en pitiriasis versicolor [luz de Wood). C) Fluorescencia rojo coral en eritrasma [luz de Wood).

Rechazo de muestras1. Ante micosis pulmonares se recolecta esputo mas no

saliva.

2. Las muestras de piel, uñas o pelos deben tomarse de las zonas enfermas o del límite entre la lesión y la parte sana; no deben tomarse al azar.

3. Muestras insuficientes.4. De ser posible no se usan muestras con mucho tiempo

de almacenamiento, puestas en hielo seco, congeladas o en medios de transporte por más de 24 h.

Escamas. En lesiones cutáneas secas, se recolectan esca­mas abundantes del borde de la lesión o de varios sitios. Se raspa con una cucharilla, una hoja de bisturí o simplemente con un portaobjetos. Las escamas se colocan dentro de una caja de Petri o entre dos portaobjetos estériles o flameados, y se cubren con una hoja de papel donde pueden anotarse los datos. En lesiones húmedas es mejor utilizar cucharilla, pin­zas o tijeras. Un análisis con resultados negativos debe repe­tirse si la lesión es muy sugestiva. También es muy eficaz la utilización de hisopos previamente humedecidos en agua estéril, con los cuales se raspa la lesión y luego se pasan sobre la superficie del medio de cultivo.

La cinta adhesiva transparente (“Scotch tape”) se utiliza en pitiriasis versicolor y dermatitis seborreica; se aplica la cinta sobre la piel enferma y luego sobre un portaobjetos para observación directa al microscopio (figura 7-7).

En lesiones secas, una variante es la biopsia de superficie con cianoacrilato (Kola Loka®). Se utiliza una gota sobre un portaobjetos, que se coloca en contacto con la piel durante 40 s, se retira, se tiñe con ácido peryódico de Schiff (PAS) y se observa al microscopio (figura 5-2).

La técnica del tapiz (Mariat y Adán-Campos) consiste en frotar la superficie por estudiar con un cuadro estéril de alfombra de lana de 5 cm por lado que luego se pone en con­tacto con la superficie del medio de cultivo contenido en una caja de Petri. Con ese mismo fragmento se pueden sembrar varias cajas. Este método permite atrapar las esporas fúngi- cas para luego depositarlas en el cultivo. Es muy útil en encuestas epidemiológicas, en lesiones subclínicas o para enviar muestras por correo.

Esta técnica se ha modificado utilizando de la misma manera un cuadrado de terciopelo sintético que puede usar-

Figura 5-2. Biopsia de superficie, tinción de PAS.

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4 2 • Sección I - Aspectos generales

se sin esterilizar o luego de exponerlo a luz ultravioleta; se guarda y transporta envuelto en papel aluminio.

Los cepillos similares a los de pelo, dentales o para masa­je circular en el cuerpo pueden utilizarse para obtener mues­tras de piel cabelluda; es posible utilizar hisopos de algodón en ésta o en cualquier otra localización. Después de pasarlos o frotarlos por la zona afectada, se colocan sobre la superficie del medio de cultivo y permitirán obtener colonias en todas las puntas del cepillo o en los sitios por donde se extiende el hisopo. Esta técnica es sencilla, económica y atraumática.

En niños que no colaboran, y en encuestas epidemioló­gicas, también se usan placas de contacto que contienen el medio de cultivo y se aplican directamente sobre la lesión.

Pelos. Es necesario examinar los pelos afectados; en el caso de tiñas microspóricas, la fluorescencia con lámpara de Wood orienta hacia tiña de la cabeza. Se utilizan pinzas de depilar con las cuales se arrancan los pelos fácilmente y sin dolor (figuras 6-21 y 6-22). También es posible usar el escal­pelo y raspar la superficie afectada.

Es necesario obtener la muestra en el límite entre la región sana y la enferma, sobre todo de la región subungueal o de la uña en sí. Deben obtenerse partículas finas mediante raspado con hoja de bisturí o cucharilla. Cuando hay perio- nixis, es necesario recolectar escamas de la región periun- gueal y, si hay pus, puede sembrarse empleando una pipeta o un hisopo que puede conservarse húmedo al colocarlo en suero salino fisiológico.

Exudado de mucosas. Se utilizan asas de alambre de platino rectas o redondas, o de preferencia hisopos. Si el aná­lisis no es inmediato, estos últimos se colocan en suero fisio­lógico y luego se refrigeran hasta procesar la muestra, de preferencia con algún antibiótico para evitar la reproducción bacteriana. Si se trata de exudado vagin*l, la paciente no debe estar menstruando, no ha de asearse ni utilizar medica­mentos por vía vagin*l por lo menos durante 24 h antes; para obtener muestras se coloca a la enferma en posición gineco­lógica, se introduce el espejo vagin*l sin lubricante y se reco­lecta la muestra. En la uretra, la conjuntiva y el conducto auditivo externo, se utiliza un hisopo y la muestra recolecta­da se envía al laboratorio.

Pus y líquidos patológicos (líquido cefalorraquídeo, líquido pleural, orina). Se deben obtener las muestras con técnica estéril y sembrar una cantidad suficiente (0.5 mi); en abscesos, si es posible, se punciona y aspira con una jeringa; se levantan las costras y se deposita la muestra en tubos esté­riles. En líquido cefalorraquídeo (LCR) y orina, conviene centrifugar la muestra a 2 000 revoluciones por minuto (rpm) por 20 min; luego, con una pipeta Pasteur estéril, se separa con sumo cuidado el sobrenadante y se pasa a un tubo esté­ril; el sedimento se utiliza para las pruebas diagnósticas. En el pus se buscan levaduras, filamentos y granos. En LCR se utiliza tinta china para detectar Cryptococcus (figura 21-4).

Expectoración. Debe utilizarse un desinfectante bucal o solución de Lugol o violeta de genciana al 1%. La muestra no debe dejarse mucho tiempo a la temperatura ambiente. Se examina una gota sin hom*ogeneizar o se agita con agua esté­ril y perlas de vidrio. Ante la sospecha de micosis pulmonar,

es preferible obtener una muestra bronquial por broncosco- pia; esto permite aspirar secreciones y realizar estudios histo- patológicos. En esputo y lavados bronquiales, se aconseja la digestión y la concentración de los productos; a 20 mi se aña­den 10 mi de pepsina a 1%, se incuba 2 h a 37 °C y se centri­fuga a 2 000 rpm durante 30 min. También se pueden digerir con hidróxido de sodio o N-acetilcisteína y ditiotreitol (mucolítico). Se decanta el sobrenadante y el sedimento se utiliza para las pruebas de diagnóstico.

Heces. Se recolectan en un recipiente estéril. Para inves­tigar Candida o Geotrichum, quizá baste un pequeño volu­men obtenido con un hisopo rectal. En un portaobjetos se dilacera un volumen reducido sobre una gota de agua estéril o lactofenol, y se coloca el cubreobjetos.

Sangre. Para hemocultivo ésta se ha de citratar, hepari- nizar y desfibrinar con perlas de vidrio o con el anticoagu­lante ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) en la misma proporción que para la biometría hemática. Se inoculan 2 a 5 mi de sangre en matraces con 100 mi de caldo glucosado de infusión de cerebro-corazón y se incuban a 37 °C. En reac­ciones de precipitación o fijación de complemento, se utiliza suero obtenido después de la retracción del coágulo. A 10 mi de suero se añaden unas gotas de timerosal al 1% o de azida de sodio al 5%; luego de separar el suero, éste se debe conser­var en congelación.

FrotisPuede ser útil en pus, exudados y otros líquidos, como expec­toración; se fijan los especímenes en un portaobjetos median­te calentamiento ligero o poniendo dos gotas de alcohol. Se puede utilizar tinción de Gram, azul de metileno, Giemsa, PAS o Papanicolaou (figura 23-3).

Biopsia de tejidos u órganosDel fragmento obtenido, es posible colocar una parte en for- mol al 10% o en solución de Bouin y otra en un tubo estéril para cultivo, de preferencia con una solución fisiológica o en agua con glicerina al 25% y, si no es actinomiceto, con un anti­biótico antibacteriano. Se machaca la suspensión en un mortero y se siembra. Conviene inocular directamente un ani­mal de laboratorio a la vez; éste se sacrifica a los 15 días y se siembran los órganos, lo cual facilita el aislamiento puro.

El estudio anatomopatológico de las micosis superficia­les carece de utilidad práctica, pues los hongos se ubican en la capa córnea (figura 7-13), por lo cual se encuentran más fácilmente en un análisis directo, y no generan reacción celu­lar o es mínima, salvo cuando profundizan (granuloma tri- cofítico).

En onicomicosis, el estudio histomicológico consiste en teñir con PAS cortes histológicos de uña para documentar con sensibilidad y especificidad altas la presencia de hongos; este método requiere de experiencia; en manos de personal no capacitado puede haber positivos falsos debidos a la pre­sencia de partículas de almidón, fragmentos de fibras texti­les, plasma o paraqueratosis. Se considera el estándar que demuestra de manera absoluta el diagnóstico, sobre todo en hongos oportunistas.

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Capítulo 5 - Diagnóstico de laboratorio • 43

En las micosis subcutáneas o sistémicas, dicho estudio es muy importante o indispensable. La reacción inflamatoria y las alteraciones hísticas son inespecíficas pero orientado­ras; el hongo casi siempre está presente y se observa en su fase parasitaria (figuras 13-15 y 14-17).

La tinción sistemática se lleva a cabo con hematoxilina y eosina, importante para valorar el tipo de reacción en los tejidos, que puede ser: congestiva con vasodilatación, ede­ma, exudados y depósitos de fibrina; purulenta, con cúmulos de polimorfonucleares, o más a menudo granulomatosa con histiocitos, células gigantes de tipo cuerpo extraño o de Langhans, rodeadas por linfocitos y plasmocitos. Estos últi­mos pueden alterarse y dar lugar a cuerpos de Russel. Los granulomas pueden combinarse con una zona purulenta o presentar una zona central necròtica (figura 18-11).

El nodulo (granuloma) micótico (figura 5-3) propio de las micosis profundas se presenta con cuatro zonas caracte­rísticas: 1) un centro purulento, donde se encuentra el pará­sito; 2) una corona de histiocitos con cierta distribución en palizada; 3) una zona granulomatosa, y 4) fibrosis im portan­te. Según la micosis, pueden predominar cualesquiera de estas zonas, o haber una afinidad particular (vascular en mucormicosis) (figura 22-9).

En la técnica de PAS se utiliza ácido peryódico de Schiff (Hotchkiss Mac Manus), colorante con gran afinidad por mucopolisacáridos y, como consecuencia, elegible para membranas fúngicas, que se observan de color rojo en un fondo verde (figura 16-9). La impregnación argéntica con nitrato metenamina de plata (Gomori-Grocott) colorea intensamente de negro las paredes del hongo, no así las fibras reticulares (figura 18-10).

La tinción de Ziehl-Neelsen (ZN) o el método ZN m odi­ficado de Kinyoun es útil en actinomicetos; los granos o los cultivos de Nocardia muestran resistencia parcial al ácido, y Actinomyces no es resistente (figuras 24-5 y 25-7). La tinción de Gram o de Ziehl-Gram se usa para teñir filamentos actino- micóticos. Es posible combinar impregnación argéntica con mucicarmín para Cryptococcus. Casi nunca se usa Giemsa.

Figura 5-3 . Nodulo micótico, célula gigante multinucleada tipo Langhans y levadura (PAS 40x).

El diagnóstico de micosis puede confirmarse si se encuentran las estructuras micóticas y, cuando éstas son muy específicas, se llega a identificar la especie (Actinomadura maduraé) (figura 12-22). Los hongos se presentan en forma de filamentos, levaduras y esporangios; se agrupan de cinco maneras:

1. Filamentos apelotonados en colonias densas o granos (aspergiloma, micetomas, actinomicosis) (figuras 12-20,23-1 y 24-5).

2. Exclusivamente filamentos (aspergilosis, nocardiosis, ficomicosis) (figuras 22-9A, 23-1 y 25-3).

3. Exclusivamente levaduras (blastomicosis [figura 19-7], histoplasmosis [figura 17-8], criptococosis [figura 21-8]).

4. Levaduras y filamentos a la vez (candidosis [candidia­sis]) (figura 20-23).

5. Presencia de esférulas o esporangios (coccidioidomico- sis [figuras 16-9 y 16-11], rinosporidiosis [figura 30-3]).

En ocasiones se observa fenómeno de Splendore- Hoeppli, en el cual las estructuras fúngicas están rodeadas de material eosinófilo fibrinoide con distribución radiada, que corresponde a una reacción entre antígeno y anticuerpo (figura 13-15). Ese material forma las clavas en granos acti- nomicóticos causados por Nocardia y Actinomyces (figuras 12-20 y 24-5); en esporotricosis, rodea a una levadura y da lugar al cuerpo asteroide; en conidiobolomicosis es muy característico y rodea a un filamento (figura 22-19). Sin embargo, puede ser un elemento inespecífico y presentarse en cualquier hongo o parásito.

Es importante la identificación correcta de cuerpos extraños (algodón, cristales, calcificaciones) y, si es posible, utilizar luz polarizada para definirlos mejor, dado que pue­den simular estructuras micóticas; por ejemplo, los tofos gotosos se confunden con granos de micetoma; los filamen­tos de fibrina, con filamentos actinomicéticos; los cuerpos de Russel, con levaduras, y otros parásitos, como Leishmania, con Histoplasma (figuras 17-8 y 17-9). Es importante no con­siderar patógenos los hongos saprofitos que se adhieren o se desarrollan en los especímenes para estudio anatomopatoló- gico (porosporas). Es necesario recordar que una micosis no siempre es primitiva y que se puede desarrollar a partir de procesos neoplásicos, infecciosos o metabólicos.

Cada frasco debe etiquetarse de manera apropiada con el nombre, la edad y el número de expediente del enfermo; el nombre del médico o laboratorio; el diagnóstico clínico; evo­lución; terapéutica, y tipo de prueba practicada. Si se envían las muestras a distancia, es necesario evitar que se rompa el frasco.

Análisis directoEl examen directo con microscopía óptica permite la confir­mación inmediata de los elementos fúngicos. Es sencillo, rápido y económico; permite observar al hongo sin modifi­caciones y cuantificar la cantidad de elementos. Se efectúa a partir de productos anatomopatológicos, como escamas, pelos y exudados, así como expectoración u otros líquidos.

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44 • Sección I - Aspectos generales

Figura 5 -4 . A rtefactos en el examen directo. A ] Mosaico trico fíti- co. B ] Gotas de grasa.

Para obtener los primeros, se utiliza un asa de platino y para los segundos, una pipeta Pasteur.

Los elementos fúngicos se observan al microscopio con la lente de aumento débil o mediano; en estado fresco, varían de 2 a 20 micrómetros de diámetro. En general los hongos patógenos son escasos, pero los oportunistas son muy abun­dantes.

Los exudados se observan de manera directa o se pone una gota de agua destilada o solución fisiológica, pero es más conveniente usar solución de Lugol (solución yodo yodura­da) pues da cierta coloración a los elementos parasitarios demasiado pálidos (figura 12-19).

Solución de LugoiYoduro de potasio 2 gYodo cristalizado 1 gAgua destilada 300 mi

Para Cryptococcus (figura 21-4) se utiliza tinta china en solución con agua destilada (1:1o 1:2).

Las muestras con queratina, como pelos y escamas, son difíciles de observar, por lo que deben utilizarse sustancias aclarantes para facilitar el estudio. Los elementos anatomo-

patológicos se colocan con una gota de la solución, se cubren con un cubreobjetos y se observan a los 5 a 10 min (figuras6-20, 6-21 y 9-4). El aclaramiento es más intenso si se calien­ta un poco la laminilla, pero esto también destruye el mate­rial biológico con mayor rapidez, y la precipitación del mismo produce muchos artefactos (figura 5-4).

Se utilizan como reactivos solución de potasa o sosa al 5 a 40%, a la que puede añadirse glicerina para mejorar el acla­ramiento y evitar la desecación, o dimetilsulfóxido (DMSO) al 40%, que da aclaramiento más rápido, sobre todo en uñas. Con esta solución, el análisis se realiza en pocos minutos y ni siquiera es necesario calentar la laminilla.

Solución de sosa y potasa al 30%KOH 30 gAgua destilada 70 miSig.: solución de potasa al 30%NaOH 30 g Agua destilada 70 mi

Solución de DMSO KOH 20 g DMSO 40 mi Agua destilada 60 mi

Los cristales de KOH deben añadirse lentamente al agua y agitar hasta la disolución, pues la mezcla produce calor.

Con solución de lactofenol el aclaramiento es más lento y la observación más retrasada, pero también permite con­servar mejor la integridad de los elementos durante más tiempo, por ejemplo pelos. El azul de metileno también es útil en la observación de cepas.

Lactofenol de Amann Cristales de fenol 20 g Ácido láctico 20 mi Glicerina 40 mi Agua destilada 20 mi

Los cristales de fenol se disuelven calentando un poco y se puede agregar:

Lactofenol azul de algodón [azul de lactofenol]Azul de algodón 0.05 g Glicerol 40 mi Fenol (cristales) 20 g Ácido láctico 20 mi Agua destilada 20 mi

Azul de metilenoAzul de metileno 0.3 g Alcohol etílico (95%) 30 mi Agua destilada 70 mi

El sulfito de sodio aclara rápidamente, debe observarse antes de 3 h y casi no genera artefactos, pero como la solu­ción es higroscópica, es imposible usarla luego de dos meses.

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Capítulo 5 - Diagnóstico de laboratorio • 45

Sulfito de sodio 10 mi Agua destilada 75 mi Alcohol de 80 grados 25 mi

El laurilsulfato de sodio aclara lentamente y carece de actividad antifúngica, por lo que el material utilizado para observación directa se puede cultivar; debe observarse antes de 3 h.

Laurilsulfato de sodio al 5%Laurilsulfato de sodio 5 g Agua destilada 95 mi

Fijación de escamasPermite conservar por tiempo indefinido para un análisis directo; se utiliza sobre todo en la enseñanza. Se coloca una capa delgada de albúmina de Meyer sobre un portaobjetos. Con la ayuda de una aguja de disección se colocan encima algunos fragmentos de escamas, pelos o raspado de uñas; se dejan secar a la temperatura ambiente toda la noche o 1 a 2 h a 37 °C, y quedan listos para teñirse.

El análisis directo en caso de dermatofitosis muestra filamentos refringentes que confirman el diagnóstico (figura 6-20), y en candidosis, filamentos, o levaduras, o ambos (figura 20-15). En onicomicosis, en ocasiones se encuentran masas fúngicas que se denominan dermatofitoma (figura5-5); su observación o la de cualquier estructura fúngica en examen directo se visualiza mejor con negro de clorazol. En el resto de las micosis las imágenes son específicas, por ejem­plo, esférulas en coccidioidomicosis (figura 16-9), y levadu­ras multigemantes en paracoccidioidomicosis (figura 18-8).

En onicomicosis, el examen directo tiene sensibilidad de 76.5% y valor predictivo negativo de 86.1% en el diagnós­tico, comparado con el cultivo, que tiene sensibilidad de 53.2% y valor predictivo negativo de 69%; sin embargo, hay negativos falsos en 5 a 15% de casos.

Entre los artefactos que pueden desorientar se encuen­tran: el mosaico fúngico o tricofítico que simula filamentos y se produce por los límites de las paredes de los corneocitos o por depósitos de cristales o lípidos; éstos desaparecen al aña­dir agua a la preparación (figura 5-4). También originan con­fusión los pliegues de las escamas. Las fibras de algodón simulan filamentos, pero tienen calibre irregular y extremos deshilachados. Los depósitos de grasas (pomadas, cremas) semejan levaduras. A veces se encuentran conidios pigmen­tados de hongos saprofitos, como las porosporas (figuras 3-27, 3-38 y 3-39).

Análisis directo con fluorescencia (figura 5-6}Se utilizan lámpara de mercurio, objetivos específicos, filtros con longitudes de onda que van de 390 a 420 nm, y blanco de calcoflúor que sirve para hacer evidentes los hongos dada la presencia de quitina. En un portaobjetos, se coloca una gota de solución de KOH con una gota de la preparación, y se coloca un cubreobjetos, se calienta ligeramente y se examina. Se puede diluir también 1 a 10 en solución acuosa de azul de

Sulfito de sodio al 10%

Figura 5-6 . Filamentos al microscopio de fluorescencia.

Figura 5 -5 . Derm atofitom a [negro de clorazol 10 y 40x ).

Evans al 0.05% como coloración de fondo. Los hongos se manifiestan al unirse a polisacáridos, como celulosa y quiti­na. Se observan hifas, seudohifas y levaduras, pero es impo­sible ver endosporas de Coccidioides sp.

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46 • Sección I - Aspectos generales

CultivoEs la siembra de productos anatomopatológicos en los medios idóneos; casi siempre se realiza en laboratorios especializa­dos, en medios que contienen nitrógeno orgánico, agua, glu­cosa y peptona. Las muestras se pueden recolectar con un hisopo estéril o con el asa de platino previamente calentada al rojo y enfriada en el medio de cultivo, lo cual facilita la adhe­rencia en el caso de pelos y escamas. En general, se colocan los especímenes sobre la superficie del medio de cultivo y se conservan a temperatura ambiente (25 a 26 °C); en caso de micosis profundas, es mejor a 30 a 37 °C. Las levaduras se siembran con técnica de zig zag (figura 28-3).

Los pelos y las escamas se disponen en fragmentos en diferentes puntos de la superficie del medio; quizá sea útil sembrar cerca de la pared de vidrio para observar el cultivo a través de la misma. Algunos colocan los productos anatomo­patológicos en alcohol y los enjuagan con agua destilada antes de sembrar.

En líquidos, heces y pus, se debe sembrar aproximada­mente 0.5 a 1 mi por tubo.

Los dermatofitos se identifican con base en tiempo que tarda en crecer la colonia (una a cuatro semanas) a una tem ­peratura de 26 a 30 °C. Las levaduras se desarrollan en 24 a 48 h, y los contaminantes en 2 a 4 días, pero la mayoría de los hongos patógenos requiere de 1 a 2 semanas.

Para observar al microscopio las levaduras, basta tomar una asada del cultivo y observarla con cualquier colorante, aunque se prefiere azul de lactofenol. En hongos filamentosos, se puede usar una aguja y desmenuzarlos, o bien se utiliza cinta adhesiva transparente (“Scotch tape”) que se coloca con suavi­dad sobre la superficie del medio de cultivo y luego se deposita sobre un portaobjetos, donde previamente se ha vertido una gota del lactofenol; algunos utilizan la solución de Albert:

Solución de AlbertAzul de toluidina 0.15 g Verde malaquita 0.2 g Ácido acético glacial 1 mi Alcohol de 96 grados 2 mi Agua destilada 110 mi Solución stock 10 mi Glicerina 3 mi Agua destilada 20 mi

La observación in situ es factible en Candida y Tricho- phyton verrucosum para ver clamidosporas, y en T. soudanense para hallar hifas reflexivas. Se coloca la placa de Petri invertida sobre la platina del microscopio, o se puede cortar un frag­mento del agar con la colonia incluida y luego calentarlo o pre­sionarlo ligeramente antes de observarlo al microscopio. Si se cuenta con dermatoscopio se puede utilizar en lugar del microscopio (figura 22-6B). Con el empleo de cultivos, el índi­ce de resultados negativos falsos se encuentra en 30 a 60%.

Técnica de resiembraSe recolecta con el asa de platino un fragmento de la colonia y se deposita en el otro tubo. Sirve para conservar la cepa.

Figura 5-7. Representación gráfica de un microcultivo.

Cultivo en lámina o microcultivoEl material necesario consta de portaobjetos, cajas de Petri, caballetes de vidrio en U dentro de éstas y agua, todo esteriliza­do. Se toma una caja de Petri con un caballete (si no están esté­riles se pasan por la flama). Se depositan 5 mi de agua en la caja, que evitan la desecación posterior. Se coloca un portaobjetos sobre el caballete y con una pipeta estéril se pone una capa de gelosa en la superficie de la laminilla y se reaspira para minimi­zar el espesor de la capa. Se siembra en el centro un fragmento del cultivo y se incuba a la temperatura seleccionada.

Luego del desarrollo suficiente del cultivo, se retira el exceso de gelosa, se pone una gota de azul de lactofenol, se cubre con una laminilla, se sella y se examina.

Hay dos variedades de esta técnica:

1. Lámina desecada. Tras retirar el exceso de gelosa, se seca el cultivo a 37 °C, se fija con una gota de alcohol absolu­to, se colorea con azul de algodón, se deshidrata con alcohol, se enjuaga con tolueno y se monta con resina.

2. Cuadrado de gelosa. El cultivo se realiza en el punto medio de los cuatro lados de un pequeño cuadrado de gelosa de Sabouraud (1.5 cm de lado y 2 mm de espesor) que se coloca en el portaobjetos y se pone encima el cubreobjetos (figura 5-7). Luego del crecimiento del hon­go se retiran el cubreobjetos y la gelosa. De este modo, los filamentos y los órganos de reproducción quedan unidos al cubreobjetos y el portaobjetos. Ambas partes se m on­tan con azul de algodón, se sellan y examinan al micros­copio.

Otra técnica de tinción consiste en quitar el medio de cultivo, luego se seca el portaobjetos en la estufa a 37 °C duran­te 24 h, y se colorean de la siguiente manera: se agrega alcohol- éter y se deja secar. Se cubre con eritrosina por espacio de 15 min máximo. Se lava en un recipiente con agua. Se seca cerca de la flama, se agrega azul de triptano durante 5 min, y se lava con agua. Se pasa sucesivamente por: alcohol de 30, 70 y 96 grados; alcohol absoluto; acetona, y xilol. Antes que este últi­mo se seque, se pone bálsamo de Canadá y se monta.

Cultivo sobre pelo o método del anzueloEn una caja de Petri se pone tierra húmeda y se depositan pelos o cabellos. Este procedimiento permite aislar dermato­fitos del suelo y estudiar sus formas sexuadas.

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Capítulo 5 - Diagnóstico de laboratorio • 47

Figura 5 -8 . Órganos perforadores de T. m entagrophytes in vitro (KOH 40x).

Perforación del peio in vitro (órganos perforadores]En una caja de Petri se colocan 25 mi de agua estéril y se agrega 0.1% de extracto de levadura. Se depositan pequeños fragmentos de 1 cm de pelo rubio o de niño; se siembra el hongo por estudiar. Se examinan en forma periódica los pelos con azul de lactofenol. Si hay órganos perforadores, se observan como digitaciones perpendiculares a su eje. Es útil en dermatofitos; Trichophyton mentagrophytes los produce, no así T. rubrum (figuras 5-8 y 6-22B).

Auxonograma y zimogramaEn levaduras, éstos son importantes principalmente para definir la especie con base en las características fisiológicas; para sembrar la cepa problema se hace una suspensión en solución salina estéril (figura 20-20B).

AuxonogramaEs la utilización o la asimilación de alimentos con carbono o nitrógeno. Los métodos son variantes de la técnica de Beije- rinck. El material usado comprende cajas de Petri estériles de 15 cm de diámetro con medio para auxonograma. Se usa el medio sin carbono para estudiar alimentos que contienen este último y sin nitrógeno para alimentos nitrogenados.

1 Asimilación de azúcares:Medio de Lodder modificado [auxonogramas]

Gelosa lavada 20 g Sulfato de amonio 2 g Fosfato monopotásico 1.5 g Sulfato de magnesio 0.25 g Biotina 108 U Tiamina 106 U Piridoxina 106 U Ácido nicotínico 106 U Pantotenato de calcio 106 U Inositol 105 UOligoelementos (solución de Berthelot) 10 gotas Agua bidestilada 1 000 mi

Medio de Lodder y BastídeFosfato dipotásico 1 g Sulfato de magnesio 0.5 g Sulfato de amonio 5 g Agar 20 g Agua destilada 1 L

Se utilizan pequeños discos de papel filtro de 1 cm de diámetro que se impregnan con dos gotas de solución al 20% de la sustancia por estudiar (glucosa, galactosa, maltosa, sacarosa, lactosa, rafinosa, trehalosa, celobiosa) y se desecan en la estufa.

2 Asimilación de nitrógenoSe usa el medio de Lodder y Bastide sin sulfato de amonio, con 20 g de glucosa pura. Se utiliza para probar sulfato de amonio y nitrato de potasio (K N 03). Se coloca en la caja de Petri el medio de cultivo sin el alimento que se desea probar, y se siembra en toda la superficie una suspensión de levadu­ras. Los discos se colocan en círculo en la superficie de la gelosa. Normalmente, en ausencia de un componente esen­cial, ningún cultivo se desarrollará en el medio, pero habrá crecimiento del hongo alrededor del disco que contiene el alimento carbonado (p. ej., glucosa) o nitrogenado, utilizable por el hongo.

Una variante es el medio de extracto de levaduras para asimilación de azúcares, usado para identificar levaduras:

Extracto de levadura (“Yeast nitrogen base”) 0.67 mg Agar noble 20 g Agua destilada 1 L

Se esteriliza este medio base y se añaden discos o com­primidos impregnados con los azúcares por estudiar.

ZimogramaEs la fermentación de azúcares. Se cultiva la levadura en un medio líquido con un glúcido y un indicador coloreado. Se emplean tubos de hemolisis Ivan-Hall, con un estrechamien­to y una perla de vidrio que actúa como válvula. Se utiliza medio de agua peptonada con el indicador (indicador de Andrade). Con técnica estéril, se agregan unas gotas de solu­ción al 30% del azúcar elegido; si hay viraje del indicador, señala acidificación; la aparición de una burbuja debajo de la perla de vidrio indica formación de gas.

Medio de Marcelou-Kinti, para fermentación rápida de azúcares

Agar 9 g Peptona 10 gPúrpura de bromocresol 0.04 g Cloranfenicol 0.5 g Agua destilada 1 mi

Se remoja el agar en 900 mi de agua durante 24 h; luego se añade la peptona. Se calienta a 110 °C durante 10 min. Se agrega el indicador de bromocresol y el cloranfenicol y se afora a 1 L. El pH se ajusta a 7 con bicarbonato de sodio al 10%. El medio queda de color púrpura o violeta.

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4 8 • Sección I - Aspectos generales

Para esta prueba de fermentación se preparan solucio­nes al 30% de glucosa, maltosa, rafinosa, galactosa, lactosa, sacarosa y trehalosa; luego se impregnan discos de papel fil­tro que se colocan en tubos de hemolisis y se añade el hongo por estudiar en solución fisiológica. El medio previamente derretido en baño María se distribuye a 45 °C. Se tapan los tubos y se colocan a 37 °C durante 24 a 48 h. Si hay fermen­tación, el medio se decolora.

Estudio de las necesidades vitamínicasSe agregan todas las vitaminas al medio base, salvo la que se desea estudiar. Los tubos se incuban con un fragmento del cultivo o con una suspensión de esporas o levaduras. No se observa crecimiento en el tubo donde falta una vitamina indispensable.

Medio baseGlucosa tratada con carbón activado 20 g Asparagina sintética 1 g (o hidrolizado de caseína sin

vitaminas) 10 gGelosa lavada 20 gOligoelementos (solución de Berthelot) 10 gotas Fosfato monopotásico 1.5 g Sulfato de magnesio 0.25 g Agua destilada 1 LSe añaden al medio las vitaminas siguientes:Biotina 109 U Tiamina 106 U Ácido nicotínico 106 U Inositol 105 U Piridoxina 106 U Pantotenato de calcio 106 U

Las soluciones de las vitaminas se preparan como sigue: En 100 mi de agua destilada se colocan 250 mg de inosi­

tol, 10 mg de tiamina, o 150 mg de histidina. Se esterilizan en autoclave a 120 °C durante 10 min. Se agregan 20 a 100 mi de la solución base y se coloca en tubos. El hongo se siembra en un tubo con vitaminas y en otro sin ellas. En el comercio se conocen como “Agar Trichophyton” y se numeran del uno al siete, el primero no tiene vitaminas.

Síntesis de ureasaSe realiza por alcalinización debido a la formación de carbo­nato de amonio y se manifiesta por viraje del indicador de pH (figura 5-9). Se utiliza medio urea-indol (que se usa para diferenciar enterobacterias). A 37 °C el rojo fenol, de color amarillo, vira a rojo-violeta en 3 a 6 h (Cryptococcus).

Para dermatofitos se utiliza como medio base:

Medio base para dermatofitosPeptona 1 g NaCl 5 g KH2P 0 4 2 g Glucosa 5 g Gelosa 20 g Agua destilada 1 L

Figura 5 -9 . Síntesis de ureasa, viraje de amarillo a rojo [ T. m enta­grophytes, Cryptococcus sp.).

Se funde la gelosa y se agrega rojo fenol (0.2% en etanol al 50%), 6 ml/L. Se esteriliza en autoclave 15 a 20 min a 115 °C. Se deja enfriar a 50 °C; con técnica estéril, se agregan 100 mi de una solución acuosa de urea al 20%, previamente esterilizada por filtración. En los tubos solidificados en posi­ción inclinada se siembra un pequeño inoculo de la colonia y se incuba a 25 °C.

Dermatophyte test medium (DTMJEs un medio de cultivo que contiene nutrientes que promue­ven el crecimiento de dermatofitos, así como inhibidores bacterianos y fúngicos como cicloheximida y gentamicina, además de contener rojo fenol, el cual funciona como marca­dor de pH, puesto que los dermatofitos se desarrollan mejor en medios alcalinos; cuando éstos se desarrollan, a los 10 a 14 días de realizada la siembra por lo general se observa el cambio de amarillo a rojo. Sus limitaciones son un número relativamente alto de negativos falsos causados por mala téc­nica, el tamaño y las características de los cultivos, y una concentración insuficiente de antibióticos inhibidores que permita el desarrollo de levaduras que puedan generar con­fusión.

Dermatophyte blue medium (DBM)Es otro medio de cultivo colorimétrico recientemente desa­rrollado, aún no disponible en el comercio, en el cual se uti­liza azul de bromotimol como marcador de color; es más específico para identificar dermatofitos y diferenciarlos de otros hongos patógenos, además de que inhibe de manera más eficiente el crecimiento de otros contaminantes y bacte­rias que el DTM (véase cap. 33).

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Capítulo 5 - Diagnóstico de laboratorio • 49

Inoculación experimentalSe emplea en investigación, pero puede tener utilidad diag­nóstica. Se usan conejos, ratas, ratones, conejillos de Indias (cobayos o cuyos) y hámsteres (cricetos) dorados. Los hon­gos pueden inocularse por vía subcutánea (figura 12-37), intravenosa, intraperitoneal, intratesticular e intracraneal. La presencia de lesiones es indispensable para asegurar la patogenicidad del hongo. Si después de un tiempo el animal no muere, se sacrifica. En la autopsia se intenta obtener el cultivo del hongo inoculado (retrocultivo) y otra parte de los órganos se fija para estudio histopatológico.

Para la inoculación, se prepara una suspensión del hon­go problema; se colocan alrededor de 100 mg de éste por cada mililitro de solución salina, y se aplica mediante jeringa de insulina.

Inoculación plantar del ratónPara hacerla con facilidad se sostiene firmemente la cabeza del animal, para lo cual se coloca al ratón sobre una pieza de malla de alambre y se inmoviliza al asir la cola y las orejas; se sostiene con firmeza la pata derecha, se inserta la aguja en el cojinete plantar y se inyectan 0.05 a 0.08 mi de la suspensión (figura 12-37).

Inoculación intraperitonealSe sostiene al animal de la misma manera, se flexiona la cabeza y se elevan las patas para disminuir las posibilidades de lasti­mar las visceras, se inserta la aguja en la línea media del abdo­men y se inyectan 0.5 mi de la suspensión. Luego se buscan nodulos blanquecinos y se extirpan para el diagnóstico.

Inoculación intratesticularSe presiona la cavidad abdominal para hacer visibles los tes­tículos y se inyecta la suspensión.

inoculación intracerebralSé utiliza aguja calibre 26 o 27 de bisel corto; se anestesia al ratón de 4 a 5 semanas de edad con éter o cloroformo; se inmoviliza la cabeza colocando los dedos índice y pulgar de la mano izquierda sobre las orejas. Se inyecta en la parte pos­terior del cráneo un poco a la derecha de la línea media hasta que se percibe un pequeño estirón; se inyectan con lentitud0.02 mi de la muestra; la muerte en las primeras 24 h indica traumatismo por la inoculación.

Inoculación intravenosaEs más sencilla en conejos. La suspensión se inyecta en las venas del pabellón auricular.

Inoculación superficialSólo se practica en el caso de dermatofitos. Se depila y escari­fica la región abdominal del conejillo de Indias (cobayo o cuyo) y se unta con miel de abeja que contiene el dermatofito.

Estudio inmunohistoquímicoEn éste, muestras de tejido ungueal se exponen a anticuerpos marcados, específicos para los agentes patógenos. Se emplean

anticuerpos monoclonales contra Trichophyton spp. (para identificar dermatofitos), contra Candida spp. (para identifi­car levaduras), y contra aspergiláceas. La visualización se realiza mediante inmunofluorescencia o inmunoperoxidasa. Este método es complejo; además, se dispone de un número muy limitado de anticuerpos contra los cuales se “enfrenta” a la muestra; por lo tanto, es imposible identificar todos los agentes patógenos potenciales.

Citometría de flujoEs una técnica fundamentada en la identificación de varia­ciones moleculares entre las diferentes especies fúngicas. Muestras de tejido queratinizado se digieren y posterior­mente se recolectan las células fúngicas, las cuales se anali­zan para detectar DNA y proteínas; se ordenan con base en el peso molecular y el tamaño celular. Se utiliza software de adquisición y de análisis de datos para estudiar varias espe­cies de hongos; sin embargo, esta técnica es compleja, costo­sa y requiere de personal altamente especializado y con experiencia en el manejo del software.

Reacciones inmunológicasDependen de algunos hongos patógenos y pueden ayudar al diagnóstico. Se dividen en pruebas de sensibilidad cutánea y reacciones serológicas.

Pruebas de sensibilidad cutáneaCon estas pruebas, o intradermorreacciones, se investiga la inmunidad celular. Se llevan a cabo con la aplicación intra- dérmica de antígenos obtenidos de filtrados de cultivos o extractos de polisacáridos (fase filamentosa o levaduriforme) de los hongos, de micosis tanto superficiales como profun­das. Se inyecta 0.1 mi de la solución en la cara anterior del antebrazo o en la región interescapulovertebral; la lectura se efectúa en 24 a 48 h. La intensidad de la reacción se mide por el tamaño de la induración, no del eritema (figura 5-10). Una reacción positiva mide 5 mm de diámetro, una dudosa

Figura 5-10. Aplicación correcta de una ¡ntradermorreacción.

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50 • Sección I - Aspectos generales

Figura 5-11. Lectura positiva de una intradermorreacción a las 48 horas.

menos de 5 mm y, si no hay induración, es negativa (figuras 5-11 y 13-16).

Estas pruebas son auxiliares en el diagnóstico, el pro­nóstico o la valoración del estado inmunitario del huésped. Por ejemplo, una candidina positiva indica contacto previo con el hongo; la tricofitina es útil en dermatofitosis inflama­torias y profundas; una esporotricina positiva en presencia de lesiones clínicas es diagnóstica; la coccidioidina es una intradermorreacción muy específica, una respuesta positi­va indica infección; si hay lesiones importantes y es positiva, indica buen pronóstico pero si es negativa y se acompaña de títulos altos de anticuerpos fijadores de complemento, el pro­nóstico es malo. Algunas, como la histoplasmina y la para- coccidioidina, generan reacciones cruzadas entre sí.

Serodíagnóstico y detección de antígenosEl primero pone de manifiesto la presencia de anticuerpos. No ha habido gran perfeccionamiento de técnicas de diag­nóstico serológico en micosis endémicas. En la detección de anticuerpos, se han usado mezclas crudas de antígenos que dan reactividad cruzada, y no se han estandarizado; en la búsqueda de antígenos, se han usado técnicas recombinan- tes. El estándar es el cultivo, por ejemplo en histoplasmosis, aunque puede tardar varias semanas o ser negativo.

Las reacciones serológicas más conocidas son las de anticuerpos precipitantes o reacciones de precipitación. Uti­lizan antígenos celulares (somáticos) y metabólicos, según provengan de machacados de cultivos o de filtrado de los mismos. Una de las técnicas utilizadas es la doble difusión en agar, la cual se practica en cajas de Petri que contienen gelosa (agar); en un lado se deposita el suero del paciente y, en el otro, el antígeno; la reacción antígeno-anticuerpo se mani­fiesta por líneas opacas de precipitación (figura 17-10).

En la técnica de Ouchterlony, el suero por probar se coloca en un reservorio central, y los antígenos, de modo radiado y a la misma distancia (figura 5-12). En la técnica de gradiente, el suero se ubica en un surco central, y los antíge­nos, en depósitos laterales a diferente distancia (figuras 5-12 y 5-13).

Las técnicas de electrodifusión pueden ser la inmuno- electroforesis y la electrosinéresis. En la primera, se deposita en un portaobjetos una capa delgada de gelosa purificada en un amortiguador de Veronal; el suero problema se coloca en un surco central, y los antígenos, en dos perforaciones laterales; la separación electroforética de los antígenos se logra al colocar los electrodos en los extremos de la lámina, y la lectura se efectúa en 1 a 5 días (figura 5-12).

En la electrosinéresis, se combinan la electroforesis y la inmunoprecipitación entre los antígenos y los sueros que contienen los anticuerpos; las globulinas emigran al cátodo,

Inm unodifusión

Técnica de Ouchterlony Gradiente

Inm unoelectroforesis

O

S = suero 0 = antígenos

Figura 5-12. Técnicas de precipitación en inmunoelectroforesis. [M odificada de Segretain G, M ariat F, Drouhet E. Diagnostic de laboratoire en mycologie médicale. Paris. Maloine, 1979.]

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Capítulo 5 - Diagnóstico de laboratorio * 51

Figura 5-13. Reacción de precipitación positiva.

y los antígenos al ánodo. La lectura se hace en 2 a 4 h. Este método puede llegar a constituir un importante recurso diagnóstico y de valoración de tratamiento.

Otra reacción serológica es la de anticuerpos aglutinantes de partículas de látex o colodión sensibilizadas con los antíge­nos respectivos; se emplean en Candida y Cryptococcus.

Los anticuerpos fijadores de complemento en general causan títulos débiles; en algunas micosis, como las cocci- dioidomicosis, son muy útiles para establecer el pronóstico; los títulos altos indican pronóstico ominoso, y los bajos, buen pronóstico. Las pruebas de inmunofluorescencia indi­recta se usan sobre todo en investigación; consisten en poner en contacto el suero del paciente y el antígeno en presencia de una sustancia fluorescente. Si hay anticuerpos específicos, presentarán fluorescencia al microscopio de luz ultravioleta; tal hecho permite cuantificar títulos más altos de anticuerpos qué con fijación de complemento.

Las técnicas inmunoenzimáticas que se usan amplia­mente en otras enfermedades, se utilizan en investigación o en laboratorios muy especializados. Pruebas como el enzi- moinmunoanálisis de absorción (ELISA), la electrotransfe- rencia Western (Western blot), el radioinmunoanálisis (RIA), la electroforesis, la contrainmunoelectroforesis, o las prue­bas de inmunofluorescencia, se abordan de manera sucinta en los capítulos respectivos.

Hay anticuerpos monoclonales contra los componentes estructurales de los hongos patógenos más importantes (los que están disponibles en el comercio son “monoclonal-based latex particle agglutination” y ELISA para Candida, Aspergi­llus y Cryptococcus), su introducción ha desarrollado la detección de anticuerpos circulantes en pacientes con inmu- nodeficiencia y son la base potencial para nuevas pruebas de detección.

Pruebas de sensibilidad a fármacosEs cada vez más necesaria la creación de estudios de sensibi­lidad para probar los antimicóticos en micosis sistémicas y

nosocomiales, dado el aumento del número de infecciones y la aparición de resistencia. Ante estos hechos la industria far­macéutica ha desarrollado nuevos antimicóticos con mayor potencia, menor toxicidad y mejores perfiles farmacológicos; esto ha creado la necesidad de desarrollar pruebas estandari­zadas de sensibilidad in vitro, a fin de contar con guías en las decisiones terapéuticas.

Las principales dificultades a las que se enfrentan los métodos actuales son: las variaciones del pH, los diferentes tamaños del inoculo, el tipo de medio, tiempo y temperatura de incubación y, por supuesto, las grandes diferencias en pruebas para levaduras u hongos filamentosos. Debido a la falta de estandarización, los resultados son variables y la corre­lación entre los resultados in vitro e in vivo no es clara. Para medir esta sensibilidad, se han utilizado los siguientes méto­dos: tubos germinativos, consumo de metabolitos, citome- tría de flujo, métodos basados en agar y dilución de caldos de cultivo. La mayoría son poco prácticos. Las técnicas de agar son fáciles de practicar y de bajo costo, pero tienen gran variación de resultados.

Los métodos de dilución son los más ampliamente usa­dos y en EUA el National Committee for Laboratory Stan- dards (1995) (Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI) ya los estandarizó, pero están reservados para Candi­da y Cryptococcus-, no hay métodos estandarizados para hon­gos filamentosos. La correlación entre los laboratorios que usan estos métodos es de 90% para anfotericina B, 75% para ketoconazol, 85% para 5-fluorocitosina y 88% para flucona- zol, pero el método no es sensible para detectar resistencia a anfotericina B.

En casi todos los estudios publicados se encuentra dis­paridad entre la concentración inhibitoria mínima (CIM) in vitro y la eficacia in vivo, pero los métodos estandarizados han mejorado la correlación. Con la creación de pruebas in vitro de métodos de dilución de caldos de cultivo (macrodi- lución) y estandarización del inoculo por espectrofotome- tría, hoy es posible correlacionar la CIM del fármaco con el resultado clínico.

El fracaso de la terapéutica se debe a la resistencia, que ha sido estudiada fundamentalmente en Candida, y en parti­cular a fluconazol. Se ha perfeccionado una técnica de dilu­ción en CHROMagar-Candida® usando placas impregnadas de fluconazol para detectar mutantes resistentes e identificar las especies.

Estas pruebas son comparables a las realizadas con bacte­rias, sin embargo, pese a tal progreso, persiste la duda acerca de la utilidad como instrumento orientador en el momento de tomar decisiones terapéuticas. Al mismo tiempo cabe señalar que es poco útil conocer la capacidad de una CIM, si se carece de la capacidad para interpretar su significado clínico. La CIM es sólo un factor que participa junto con otros en la evaluación de la evolución clínica, y depende de tres factores: el medica­mento, el huésped y el agente causal. Hay cuatro principios básicos en la interpretación de los resultados:

1. Una CIM no es una medición física o química.2. En la evolución clínica, algunos factores del paciente tie­

nen más importancia que las pruebas de sensibilidad.

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52 • Sección I - Aspectos generales

3. La sensibilidad in vitro no siempre predice el éxito deuna terapia específica.

4. La resistencia in vitro con frecuencia se correlaciona confracaso en el tratamiento.

Métodos de dilución en caldo para levaduras El M27-A es un documento que especifica la implementa- ción de los procedimientos de microdilución y de macrodi- lución en caldo para la determinación de sensibilidad en levaduras como Candida spp. y Cryptococcus neoformans. Después de pasar por las fases de propuesta (1992), tentativa (1995) y de ser aprobado (1997), este documento se renovó en 2002 (M27-A2), y proporcionó la definición de la lectura de CIM y los límites de control de calidad para los nuevos triazoles: voriconazol, ravuconazol y posaconazol.

Al utilizar los resultados obtenidos en trabajos anterio­res se han encontrado los siguientes patrones generales: C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis por lo general son sen­sibles al fluconazol, mientras que las CIM de C. glabrata típi­camente están entre las categorías de sensible dependiendo de la dosis, y resistente. Para el itraconazol, C. glabrata y C. krusei con frecuencia tienen CIM en la categoría de sensible dependiendo de la dosis, y resistentes, mientras que otras especies en general son sensibles. Regularmente, los triazo­les, incluso la última generación (voriconazol y posacona­zol), son menos activos contra cepas de C. glabrata que contra C. albicans. Por otro lado C. krusei es sensible, depen­diendo de la dosis a itraconazol, y resistente a fluconazol.

La información disponible en la actualidad indica que los aislados de Candida spp. con una CIM > 1 [ig/ml, quizá sean resistentes a anfotericina B; esto es poco común pero se ha descrito en C. lusitaniae, C. krusei, C. guilliermondii y C. glabrata.

Respecto al voriconazol se han obtenido los datos siguientes: sensibles con CIM < 1 (ig/ml; sensible dependien­do de la dosis, con CIM de 2 |ig/ml, y resistentes con CIM > 4 |ag/ml. En cuanto a las equinocandinas, éstas han mos­trado ser eficaces in vitro e in vivo.

Métodos de dilución en caldo para hongos filamentososMuchos parámetros utilizados se basaron en los estudios aplicados a levaduras y consignados en el documento M38-A (2002 ).

El método detalla la microdilución y macrodilución para hongos que causan micosis invasoras como Aspergillus spp., Fusarium spp., Rhizopus spp., Pseudallescheria boydii y Sporothrix schenkii. Sin embargo, no se ha logrado que los modelos en animales reproduzcan la infección humana, ade­más de que la cinética de los fármacos es diferente en seres humanos y animales.

Método de difusión en disco para levadurasSe desarrollaron con el objeto de que las pruebas fueran menos laboriosas, más rápidas y más económicas. El docu­mento en el que se consignan es el M44-A (2004). Contiene información sobre la preparación y concentración de los

inóculos, medio de cultivo, condiciones de incubación, requisitos de control de calidad, y definición de lectura de CIM para fluconazol y voriconazol.

Las concentraciones para fluconazol son: sensible, con CIM > 1 9 mm; sensible dependiendo de la dosis, con CIM entre 15 y 18 mm, y resistentes, con CIM <14 mm de diáme­tro en la inhibición del crecimiento.

Para el voriconazol los resultados fueron los siguientes: sensible, con una CIM ^ 17mm; sensibles dependiendo de la dosis, con CIM de 14 a 16 mm, y resistentes, con CIM ^ 1 3 mm de inhibición del crecimiento.

Prueba colorimétricaSe basa en el uso de azul de Alamar para producir cambio de color de azul a rojo, cuando se reduce en presencia de un crecimiento microbiano. Las sales de tetrazolio pueden cam­biar de color cuando se reducen, y para detectarlo se usa el espectrofotómetro.

La técnica de Heatley consiste en tomar una suspensión hom*ogénea que contenga 2 millones de esporas, levaduras o fragmentos de filamentos por milímetro, y distribuirla uni­formemente en una caja de Petri que contenga medio de Sa- bouraud. Se colocan en la superficie pequeños discos de papel filtro previamente impregnados durante 30 a 60 min con el medicamento por estudiar, y secados a 37 °C. Cuando se desarrolla el hongo, se miden las zonas de inhibición alre­dedor de los discos.

Las pruebas de contacto reproducen muy de cerca la actividad antifúngica in vivo. Se colocan fragmentos o pequeñas gotas de material anatomopatológico en una lami­nilla que tenga concavidades; se cubre el material con la solución antimicótica, y se mantiene el contacto 1 a 10 min. Se enjuaga dos veces con agua destilada y los fragmentos se siembran en medio de Sabouraud. El control se lleva a cabo con especímenes no procesados de esta manera. Se incuban durante el tiempo necesario para el crecimiento del hongo por estudiar. Una variante es colocar en los tubos con los medios de cultivo la sustancia antimicótica a diferentes con­centraciones.

La prueba E (E test Biodisk®) se ha usado con bacterias, es una banda impregnada con un gradiente definido del agente antimicrobiano por probar. Las bandas se ubican en el agar sembrado con el hongo por determinar. Si se presenta zona de inhibición, se lee en la escala impresa en la cinta lo que corresponde a la concentración del fármaco. Hay dificul­tades para medir derivados azólicos. Tal prueba quizá sea prometedora en la valoración de la CIM cuantitativa, es similar a las pruebas de disco-difusión y está disponible en el comercio.

Se preparan 4 a 5 tubos con 9 mi de agua estéril. Para el primer tubo se calcula 1 g o 1 mi de sustrato, por ejemplo, suelo. Se hom*ogeneiza y se pasa 1 mi al segundo tubo, y así sucesivamente; de los dos últimos tubos se toma 1 mi y se vierte en cajas de Petri estériles, en éstas se vacían 20 mi de agar-papa-dextrosa fundido y enfriado a 45 °C. En otras dos, se pone rosa de Bengala en las mismas condiciones y se hom*ogeneiza por rotación sobre la mesa.

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Capítulo 5 - Diagnóstico de laboratorio • 53

Para sustratos poco contaminados, se cortan en una caja de Petri fragmentos pequeños del material problema y se dis­tribuyen sobre la superficie de otra caja con agar-papa-dex- trosa igual que la anterior, se deja solidificar y se incuba a 28 °C. Para hongos del medio ambiente, se colocan cajas de Petri con agar-papa-dextrosa y rosa de Bengala, se destapan y exponen al ambiente durante 5 a 10 min, se cubren y se observan a diario.

Aislamiento del hongoEl hongo patógeno debe aislarse de otros microorganismos. Para las levaduras, se pueden agregar dos gotas de una mez­cla de penicilina-estreptomicina (5 000 U/ml y 5 mg/ml) o emplear medios que contengan cloranfenicol (500 mg/L).

En hongos filamentosos, deben eliminarse las bacterias saprofitas al colocar la muestra antes de sembrarla en líquido de Raulin, pues tiene pH ácido e inhibe bacterias; también es posible ubicar la muestra en una solución con antibióticos antibacterianos (penicilina-estreptomicina-cloranfenicol) o situar dos tubos de la mezcla de antibióticos en el medio de cultivo, pues éstos se difunden bien; para muchos es más sencillo utilizar medios con antibióticos termoestables (clo­ranfenicol).

Es más difícil eliminar hongos saprofitos de los cultivos; para lograrlo, es factible incubar a 30 a 37 °C (los hongos saprofitos banales se desarrollan con mayor lentitud a estas temperaturas); utilizar medios especiales para agentes pató­genos, ya sea con sangre o vitaminas, o simplemente emplear medios con cicloheximida (Actidione).

Técnicas de aislamiento para líquidos, sólidos y ambienteSe usa una técnica de dilución y vaciado en placa para sustra­tos líquidos, o sólidos muy contaminados.

Identificación de los hongosAl obtener el cultivo de un hongo se deben estudiar sus características macroscópicas, microscópicas y fisiológicas para definir el género y la especie.

Las características varían con el medio de cultivo, la naturaleza de los azúcares, la pureza de la peptona, el pH, el grado de hum edad y la temperatura. Por eso es preferible utilizar siempre medio glucosado de Sabouraud para estu­diar y comparar características estándar en las mismas condiciones de humedad y temperatura, evitando contami­naciones.

Morfología macroscópicaSe deben estudiar las siguientes características:

• Forma y tamaño.• Color en la superficie o en el reverso.• Difusión del pigmento.• Coloración: blanca, rosada, gris, anaranjada, verde, roji­

za, negra.• Textura: yesosa, glabra, terrosa, granulosa, vellosa, lano­

sa, cérea, cremosa.

• Superficie: elevada o plana, levantamiento central.• Aspecto: plegado, radiado, cerebriforme, crateriforme.• Consistencia: dura, suave, firme, membranosa.• Rapidez de crecimiento: por ejemplo, las levaduras y los

agentes oportunistas crecen en 24 a 48 h, y los dermato- fitos en 5 a 10 días.

Morfología microscópicaPueden utilizarse los métodos que siguen:

• Análisis a través del tubo. Se utiliza la lupa del microsco­pio y se observa el borde de crecimiento. Es un método poco preciso pero rápido.

• Análisis de un fragmento del cultivo. Consiste en tomar un fragmento de la colonia, dilacerarlo y observarlo con azul de lactofenol. Es el método habitual, pero puede destruir los aparatos esporíferos y dificultar la identifi­cación.

• Método de la cinta adhesiva transparente (Rush-Munro). Es una variante de la técnica anterior y permite observar las estructuras fúngicas casi sin alteración. Se recorta un pequeño cuadrado de cinta y se adhiere a la parte term i­nal del asa de platino, se aplica después la parte adhesiva sobre la colonia y luego se coloca sobre un portaobjetos con una gota de colorante y se retira el asa, se añade otra gota de colorante, se pone un cubreobjetos y se observa al microscopio.

• Cultivo en lámina o microcultivo. Es el más preciso y per­mite observar las estructuras fúngicas in situ. Consiste en obtener un cultivo sobre un portaobjetos y observar el hongo sin deterioro de su morfología (figura 5-7).

En el estudio de los órganos fúngicos se deben estudiar:

• Talo: filamentos o levaduras; grosor; bifurcaciones; pre­sencia o ausencia de tabiques (micelio tabicado o ceno- cítico); color.

• Esporas asexuadas y aparato conidiógeno.• Esporas sexuadas y estructuras donde se forman.• Cualquier formación anexa (ornamentaciones) (figura

3-6).

Este estudio puede facilitarse utilizando contraste defase.

Preservación y conservación de cultivosLos laboratorios de enseñanza e investigación deben preser­var una colección (stock) para disponer en el futuro de colo­nias típicas y atípicas de los hongos patógenos, así como de los agentes oportunistas. El objetivo de conservarlos es pre­servar su viabilidad, sin degeneración, variación ni muta­ción.

Se pueden mantener en agar, transfiriendo periódica­mente a medios frescos inclinados. Para hongos filamento­sos, es posible utilizar medio de Sabouraud simple, agar-papa, extracto de malta, harina de maíz (corn meal), y para levadu­ras, de preferencia medio de Sabouraud y extracto de malta; en caso de la fase levaduriforme de hongos dimorfos, se pue­de usar infusión de cerebro-corazón.

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54 • Sección I - Aspectos generales

El método de agua destilada sirve para preservar más de un año, y hasta en 10 años se obtienen esporas fértiles, prácti­camente sin cambios morfológicos ni fisiológicos. En un pequeño frasco de cristal con tapón de rosca y revestimiento de caucho, se añaden 2 a 4 mi de agua destilada, se esterilizan en autoclave y aquí se transfiere una parte de la colonia sin exceso de agar; se enrosca firmemente y se coloca un trozo de parafilm alrededor de la tapa; se pueden conservar a temperatura ambiente y en la oscuridad. Es cómodo, sencillo y económico.

La colonia se puede congelar en refrigeradores a menos de 70 °C en agar o glicerol, se mantiene por más de un año; si se obtiene un inoculo, se debe regresar de inmediato al con­gelamiento. Congelado en nitrógeno líquido, se conserva has­ta cinco años. Para el sellado con aceite, se cubre la cepa con aceite mineral estéril (2 h a 120 °C); esta técnica es simple, económica y se prefiere para zigomicetos. Tal vez la técnica más conveniente es la de liofilización, pues permite conservar hongos hasta por 30 y 40 años. Como los tubos permanecen sellados, se elimina la posibilidad de contaminación.

Técnicas de microscopía alternativasContraste de faseSe inserta un disco de cristal o placa de fase en la lente del objetivo para retirar los rayos luminosos que difractan a tra­vés de las estructuras fúngicas, resaltándolas con brillo de fase. Es muy útil para visualizar las estructuras de reproduc­ción con mejor definición y para microfotografías elegantes.

Campo oscuroSe invierte el sistema óptico y se observa una imagen brillan­te contra un fondo oscuro, lo cual permite precisar las carac­terísticas de las paredes celulares.

Microscopía electrónicaSe usa en investigación morfológica y fisiológica. No es muy útil en el diagnóstico.

Microscopía confocaiEs altamente discriminatoria y facilita la exploración del teji­do vivo. La luz reflejada se utiliza para penetrar en la uña a diferentes profundidades. La detección de estructuras fúngi­cas depende de la penetración de la luz y la refractariedad de las estructuras observadas. Sin embargo, esta técnica es cos­tosa y tiene capacidad limitada para distinguir entre hifas de dermatofitos de otras estructuras fúngicas o de seudohifas de Candida sp.

Biología molecular en micología médicaComo la mayoría de los hongos patógenos son deuteromice- tos y presentan características ambientales cambiantes, el uso de técnicas moleculares permite estudiar cualidades estables e inmodificables por el ambiente, como el ácido des- oxirribonucleico (DNA) del gen y los ácidos ribonucleicos (RNA) (véase cap. 4).

La última década ha atestiguado grandes avances en los métodos moleculares para la identificación rápida y sensible de diversos géneros y especies de hongos.

La mejor característica para discriminar individuos, cepas, especies, géneros y familias ha sido el conocimiento de la secuencia de nucleótidos de moléculas de DNA, lo cual ha llevado al conocimiento del genoma y a la consolidación de la ciencia genómica. Esta última ha sustentado su evolu­ción en el desarrollo de distintas técnicas moleculares, de las cuales se han derivado distintas aplicaciones prácticas donde se puede distinguir un aislado fúngico de otro. Sin embargo, aunque estas técnicas se han perfeccionado en un tiempo relativamente corto y, en ocasiones resultan fundamentales en el diagnóstico, aún es cuestionable que en la rutina diaria puedan suplir los métodos clásicos de identificación. Por otra parte, hay que tener cautela con su uso, pues la simple amplificación del DNA en enfermedades por levaduras, como pitiriasis versicolor, no necesariamente es diagnóstica de infección; en cambio, en onicomicosis con cultivos nega­tivos, el procedimiento podría indicar si se trata de un der- matofito o de un moho oportunista, como Fusarium.

Las técnicas genéticas utilizadas en la identificación de especies y géneros de hongos comprenden: la hibridación, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, del inglés poly­merase chain reaction) (véase más adelante), la PCR cuanti­tativa o bien en tiempo real (qPCR o Q-PCR, del inglés quantitative polymerase chain reaction) (véase más adelante), el polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP, del inglés restriction fragment length polymorphism) del DNA mitocondrial (mtDNA, del inglés mithocondrial DNA) (véase más adelante), el análisis del RFLP de regiones amplificadas por PCR (PCR-RFLP), el análisis del polimor­fismo en la conformación de las cadenas sencillas de DNA (SSCP, del inglés single strand conformation polymorphism) amplificado por PCR (PCR-SSCP), o el análisis del polimor­fismo del DNA amplificado con cebadores arbitrarios (RAPD, del inglés random amplified polymorphic DNA), microarreglos de DNA o chips de DNA (DNA microarrays) (véase más adelante). También en combinación con otros métodos, como la electroforesis en geles de agarosa y la transferencia de DNA a membranas (Southern blot) o la de RNA (Northern blot). Se han creado herramientas de gran utilidad tanto para estudios genéticos y filogenéticos, como para estudios epidemiológicos y diagnósticos de los hongos patógenos involucrados en las infecciones micóticas.

Recientemente se han aplicado técnicas de biología molecular como herramientas diagnósticas para la identifi­cación de especies de dermatofitos, como la PCR en tiempo real, o una combinación de PCR con secuenciación de RFLP, la cual puede realizarse a partir de muestras de biopsia o de muestras de queratina obtenidas por raspado, cuando las lesiones son muy sugestivas pero la microscopía directa y el cultivo resultan negativos; cabe señalar que se ha encontrado un alto índice de resultados negativos falsos con los métodos clásicos de identificación.

HibridaciónSe utilizan moléculas de DNA o RNA sintético como “son­das” en diferentes técnicas de identificación molecular para detectar, mediante hibridación del ácido nucleico, las secuen-

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Capítulo 5 - Diagnóstico de laboratorio • 55

cias específicas de DNA o RNA. El procedimiento general es marcar el ácido nucleico sonda con marcadores radiactivos o quimioluminiscencia y dejar que la sonda de cadena sencilla hibride con ácido nucleico monocatenario derivado del DNA donador. Por apareamiento específico de bases com­plementarias, dos polinucleótidos de cadena sencilla sólo se hibridarán si son totalmente complementarios.

Reacción en cadena de la polimerasa (PCR]El gran éxito obtenido a mediados de la década de 1980-1989 por Kary Mullís consistió en lograr sintetizar in vitro un gran número de copias de fragmentos específicos de DNA, basán­dose en un principio muy sencillo: la utilización de mecanis­mos similares a los usados por la propia célula en la replicación del DNA durante la división celular. La PCR con­siste en la repetición cíclica de tres etapas: 1) desnaturaliza­ción del DNA presente en la muestra para separar las dos cadenas, mediante la aplicación de temperaturas mayores de 90 °C; 2) unión específica de los cebadores o iniciadores (pri- mers) (oligonucleótidos sintéticos) a las cadenas sencillas mediante complementariedad de bases. La temperatura a la que se realiza esta unión (Ta, del inglés annealing temperatu­re) es muy importante para controlar la especificidad de la reacción. La Ta depende de la composición de bases y del tamaño de los cebadores que se unen cada uno a una cadena diferente, delimitando la secuencia de nucleótidos que se pretende amplificar. La selección de dichos cebadores consti­tuye uno de los puntos más cruciales de la prueba de PCR, y 3) extensión de la cadena de DNA por copiar a partir de los cebadores, utilizando los nucleótidos presentes en la solu­ción. Dicha extensión la lleva a cabo la enzima DNA polime­rasa, que inicia su actividad tras reconocer la unión de los cebadores a las cadenas de la muestra.

La polimerasa utilizada inicialmente, procedente de Escherichia coli, se desnaturalizaba cuando se sometía a tem ­peraturas mayores de 90 °C durante la primera etapa de cada ciclo y, por tanto, había que reponerla al inicio de cada fase de extensión. Hoy se utilizan enzimas termoestables, como la polimerasa de Taq, procedente del microorganismo termòfi­lo Thermus aquaticus (Thermophilus aquaticus). La cantidad de copias de la secuencia de DNA delimitado por los cebado­res se incrementa de modo exponencial, debido a que las nuevas copias también sirven como modelos en los subsi­guientes ciclos. Empero, la técnica de PCR tiene una limita­ción: es necesario conocer parte de la secuencia que se quiere amplificar, al menos aquellas zonas en las que se unirán los cebadores.

Una vez que se obtiene el producto amplificado, se pue­den poner en práctica diferentes métodos como la digestión con enzimas de restricción para poder identificar especies fúngicas y sus subtipos. Esto puede utilizarse para la diferen­ciación de dermatofitos, levaduras y otros hongos por medio de cebadores especiales, dado que permiten distinguir un aislado de otro.

La PCR se ha usado en Candida albicans, C. tropicalis y C. parapsilosis, Aspergillus spp., Hortaea werneckii, B. der- matitidis, C. immitis o C. posadasii, C. neoformans, H. capsu-

latum, P. brasiliensis, y Malassezia spp. Algunas se encuentran disponibles en el comercio (Accuprobe®, Gen-probe®) y para su implementación se requieren porciones muy peque­ñas de la colonia (1 a 2 m m 2) y el uso de un luminómetro. Este método es útil en la identificación de hongos patóge­nos, pero tiene limitaciones en la identificación de hongos patógenos tisulares.

Reacción en cadena de Sa polimerasa en tiem po rea! o cuantitativaSurgió para resolver el problema de la cuantificación de la PCR. En la qPCR los procesos de amplificación y detección se generan de manera simultánea en el mismo contenedor cerrado, sin la necesidad de ninguna acción posterior. Por otra parte, la detección por fluorescencia se puede cuantifi- car durante la amplificación del DNA sintetizado en cada momento, ya que la emisión de fluorescencia es proporcional a la cantidad de DNA que se forma. En general para que esta técnica sea válida se requiere realizar en paralelo una curva patrón en las mismas condiciones para conocer la cantidad total de DNA que se está amplificando. Esto permite conocer en todo momento la cinética de la reacción de amplificación. Debido a la alta sensibilidad de la técnica, uno de los puntos más importantes en el momento de realizar una PCR en tiempo real, es la calidad del material de partida (muestra). La clave en la PCR cuantitativa es la posibilidad de detectar en tiempo real la amplificación del genoma de interés.

La PCR en tiempo real se está empleando cada vez más en el diagnóstico de las micosis de importancia médica y ali­mentaria. Un ejemplo es la existencia en el mercado del Quantification Kit for Aspergillus (18S) Genomes (PrimerDe- sign®), diseñado para la cuantificación in vitro de todas las especies de Aspergillus y para especies de Candida como C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis y C. parapsilosis.

La PCR cuantitativa o en tiempo real, junto con los microarreglos de DNA, es la metodología más moderna para el estudio de las especies génicas.

Microarreglos de ácido desoxirribonucleicoEs un conjunto ordenado de genes en una pequeña superfi­cie (10 000 muestras por centímetro cuadrado). Los microarreglos de DNA son una nueva herramienta de la bio­logía molecular y las ciencias genómicas. Posiblemente es una de las aplicaciones de mayor importancia para la infor­mación obtenida de la secuenciación sistemática de los geno- mas completos.

Antes de los microarreglos de DNA, la mayoría de los investigadores interesados en observar cambios en los nive­les de expresión de los genes, tenían que estudiarlos uno por uno. En la actualidad es posible identificar todos los genes de un organismo determinado en un solo experimento.

Los microarreglos de DNA se han empleado debido al incremento de infecciones fúngicas invasivas, y a la necesi­dad de perfeccionar las herramientas diagnósticas. Entre los hongos patógenos probados figuran: Aspergillus fumigatus, A.flavus, A. terreus, Candida albicans, C. dubliniensis, C. gla­brata, C. lusitaniae, C. tropicalis, Fusarium oxysporum, F.

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56 • Sección I - Aspectos generales

solani, Mucor racemosus, Rhizopus microsporus, Scedospo- rium prolificans y Trichosporon asahii, los cuales se han detectado a partir de muestras de sangre, lavados broncoal- veolares y tejidos de pacientes de alto riesgo.

Polimorfismo de longitud de fragmentos de restricciónEsta técnica, conocida como RFLP, permite diferenciar dis­tintos microorganismos mediante el análisis de patrones de bandas, derivados de la digestión de su respectivo DNA. Estos patrones, conocidos como perfiles de restricción del DNA, se originan debido a la actividad de las enzimas de restricción (endonucleasas). Las endonucleasas de restric­ción se denominan con 3 o 4 letras que proceden del nombre de la bacteria en la que se han aislado (p. ej., la enzima Eco procede de E. coli) y se le añade además un número romano (EcoRI, EcoRII, £co47III), debido a que se pueden encontrar varias enzimas de restricción diferentes, que reconocen dis­tintas secuencias nucleotídicas específicas.

Los fragmentos se pueden separar por medio de electro- foresis en gel de agarosa, con lo cual se obtienen perfiles de restricción característicos. Los perfiles dependerán de la enzima de restricción usada, así como del DNA empleado (DNA nuclear [nDNA] o mtDNA), aunque el más utilizado es el mtDNA. La comparación entre los perfiles permitirá diferenciar varias especies entre sí o incluso en poblaciones dentro de una misma especie.

El empleo de enzimas de restricción ha logrado la iden­tificación de especies fúngicas y sus subtipos. Puede utilizar­se para la diferenciación de dermatofitos, levaduras y otros hongos por medio de cebadores amplificadores especiales, que permiten distinguir un aislado de otro.

El RFLP se ha aplicado en hongos dematiáceos, con base en estas secuencias, se determinó que el agente patógeno asexual S. schenckii se liga filogenéticamente con el género sexuado Ophiostoma; también se han investigado desde el punto de vista filogenético especies de Candida y Blastomy­ces. Hay también fragmentos mitocondriales de DNA que contienen genes de transferencia en T. mentagrophytes y A. nidulans.

Análisis del polim orfism o de longitud de fragmentos de restricción de regiones amplificadas por reacción en cadena de la polimerasaEsta técnica, conocida como PCR-RFLP, consiste en el uso combinado de la técnica de RFLP, explicada anteriormente, y la técnica de PCR. De esta manera, se amplifican fragmentos de DNA específicos mediante PCR, y posteriormente se tra­tan con enzimas de restricción, que los cortan en trozos más pequeños. Diferencias en la secuencia nucleotídica entre las especies estudiadas darán lugar a fragmentos de diferentes tamaños que se analizarán por medio de electroforesis.

La interpretación de los perfiles de DNA obtenidos tras la electroforesis es más sencilla, puesto que hay un menor número de bandas, y una pequeña cantidad de DNA es sufi­ciente para llevar a cabo el análisis, dado que se obtiene gran número de copias tras su amplificación por PCR.

Análisis del polimorfismo en la conformación de las cadenas sencillas de ácido desoxirribonucleico de regiones amplificadas por reacción en cadena de la poiimerasaEsta técnica (PCR-SSCP) se basa en la relación entre la movi­lidad electroforética de un filamento de DNA monocatena- rio (mcDNA) y su conformación, que en definitiva es reflejo de su secuencia nucleotídica. En esta técnica, el DNA bicate- nario (bcDNA) se desnaturaliza hacia mcDNA y posterior­mente se separan dos filamentos mediante electroforesis en gel de poliacrilamida, en condiciones no desnaturalizantes. Cualquier diferencia en la secuencia del DNA dará lugar a un cambio de movilidad de las moléculas de mcDNA, que se visualizará al final del proceso.

Análisis del polim orfism o de! ácido desoxirribonucleico amplificado con cebadores arbitrariosSe conoce como técnica de RAPD, denominada también por otros autores AP-PCR (del inglés arbitrarily primed PCR) o DAF (del inglés DNA amplification fingerprinting). Se basa en la amplificación simultánea de múltiples fragmentos de DNA nuclear por medio de PCR, utilizando para ello un úni­co cebador, norm alm ente de 9 a 15 bases, cuya secuencia se elige al azar. Las temperaturas de unión (Ta) usadas (35 a 39 °C) son mucho más bajas en comparación con la PCR tradicional, lo cual favorece la poca especificidad de la ampli­ficación.

El número y el tamaño de los fragmentos amplificados a partir de un determinado DNA mediante RAPD, se conser­van constantes siempre que se utilice el mismo cebador y se haga el estudio en las mismas circunstancias. De este modo, los perfiles obtenidos mediante RAPD hacen posible la dife­renciación del DNA en el ámbito de especie, o incluso de individuo.

> Técnicas de electrotransferencia (blotting) Southern y Northern

En la electrotransferencia Southern se analiza el DNA total de un organismo y no sólo el DNA mitocondrial. En la electrotransferencia Northern se transfiere RNA a membranas de nitrocelulosa, y se ha empleado en la eva­luación de la expresión de ciertas enzimas específicas pro­ducidas por los hongos. El DNA o el RNA se corta con una o varias enzimas de restricción y se separa en frag­mentos por electroforesis en gel de agarosa; luego de ser desnaturalizado se transfiere a una membrana de nailon o nitrocelulosa, y se añade la sonda, una secuencia donadao un oligonucleótido marcado para hibridar el fragmento complementario del DNA o RNA fijado (p. ej., se observa en autorradiografía, quimioluminiscencia o reacción enzimàtica). Ambas técnicas se han empleado en C. albi­cans y A. fumigatus, entre otros.

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Capítulo 5 - Diagnóstico de laboratorio • 57

Análisis electroforético del cariotípoEs el patrón de bandas visualizado en un gel, donde cada ban­da es la expresión de las moléculas de DNA cromosómico que han sido separadas por electroforesis en gel de campo pulsado (PFGE, del inglés pulsed field gel electrophoresis). Ha demos­trado su utilidad en estudios epidemiológicos de Candida, C. neoformans y Malassezia-, también se ha estudiado Coccidioi- des sp. y se ha usado un método más reciente como RNA total de transferencia (ttRNA, del inglés total transfer RNA) que muestra patrones similares al cariotípo electroforético.

Polim orfism o de longitud de fragmentos de restricción y cariotipificacion eiectroforéticaÉstos constituyen dos procedimientos que miden diferencias genotípicas, partiendo de que dos organismos idénticos tie­nen la misma secuencia de DNA. El DNA ribosomal y el mitocondrial se digieren con una única enzima de restric­ción, como EcoRl, con lo cual se revelan fragmentos en for­ma de banda sobre un gel electroforético coloreado.

Las aplicaciones directas de las técnicas de biología molecular se pueden observar en los siguientes ejemplos:

1. Se han desarrollado sondas de DNA para Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Cryptococcus neofor­mans, Blastomyces dermatitidis, Saccharomyces spp., Candida albicans, Candida krusei, Candida lusitaniae, Pneumocystis jiroveci (antes P. carinii), Aspergillus spp., Penicillium spp., Candida glabrata y Saccharomyces cere- visiae.

2. La técnica de PCR se ha perfeccionado en Candida, Pneumocystis jiroveci, especies de Aspergillus, Trichoder- ma, Pseudallescheria, Scedosporium, Cryptococcus neo­formans variedades neoformans y gattii, así como sus cuatro serotipos, especies de Mucor, S. schenckii, Asper­gillus niger y A. flavus.

3. La técnica de RFLP se ha establecido para el género Fon- secaea y para las especies de Candida (C. tropicalis, C. parapsilosis, C. lusitaniae, C. krusei y C. glabrata), y Spo- rothrix schenckii.

4. La técnica de RAPD está descrita en los géneros Candi­da y Malassezia en sus diferentes especies, y se ha descri­to en varios hongos, entre ellos Aspergillus fumigatus.

Los análisis mitocondriales del DNA se han aplicado ampliamente a los hongos dematiáceos. Exophiala jeansel- mei tiene heterogeneidad genética y se han encontrado 15 tipos de mtDNA, muy similares desde el punto de vista m or­fológico pero muy distantemente relacionados. W. dermatiti­dis se considera una especie hom*ogénea en el aspecto genético.

Exophiala spinifera tiene 10 tipos de mtDNA, un aislado en Japón fue tipo 5, y los aislados en China y América han sido 3, 5 y 6. Phialophora verrucosa se ha dividido en 10 tipos de mtDNA, y P. americana en dos tipos; ambas especies son coespecíficas.

Fonsecaea pedrosoi, con base en su RFLP, se ha dividido en seis tipos de mtDNA muy cercanamente relacionados.

Con base en la filogenia, hay dos líneas: una que incluye los tipos 1 a 4 que aparecen en África, América y Asia, y otra que incluye 5 y 6 que sólo se encuentran en Sudamérica. Clados- porium (Cladophialophora) carrionii, con base en su RFLP, se divide en cuatro tipos de mtDNA muy relacionados; el tipo 1 se aísla en Asia, Sudamérica y África, y el tipo 2, en Australia y Madagascar. Es probable que este hongo se originara en África, antes del paso a los otros continentes y se desarrollara en esas áreas, pero sólo ha predominado en zonas áridas y no en regiones desfavorables; su origen en Sudamérica es poco probable.

Hortaea werneckii se divide, según su mtDNA-RFLP, en nueve tipos vinculados que no se correlacionan con sus orí­genes geográficos, posiblemente por su dispersión aérea o acuática. Las especies aisladas en Sudamérica tienen diver­gencia genética mayor que en Norteamérica y Asia.

En la actualidad, la proteómica se considera el siguiente paso en el estudio de un sistema biológico, luego de la genó- mica. Mientras que el genoma de un organismo es más o menos constante, el proteoma difiere de una célula a otra y de un momento a otro, debido a que en los distintos tipos de células se expresan genes distintos, lo que implica que se debe determinar el conjunto básico de proteínas producido en una célula, lo cual permitirá una diferenciación más espe­cífica entre los especímenes.

Riesgo biológicoEs el peligro potencial de contaminación para el trabajador, el laboratorio o el medio ambiente, al manipular microorga­nismos en cultivos, productos sanguíneos, tejidos, secrecio­nes u otro tipo de material biológico.

Las vías más frecuentes de exposición son los accidentes con objetos punzocortantes, las picaduras y las mordeduras de animales, la inhalación de aerosoles, la ingestión acciden­tal y el contacto de mucosas con material infectado.

De acuerdo con sus características, los agentes biológi­cos se agrupan en cinco niveles de riesgo biológico:

1. Riesgo de infección mínima. No hay enfermedad causa­da por ellos: hongos de clase superior.

2. Riesgo moderado para el trabajador. Se produce por autoinoculación, ingestión, exposición de mucosas, o inmunosupresión: actinomicetos, Blastomyces dermati­tidis, C. neoformans, P brasiliensis y S. schenckii.

3. Agentes que plantean riesgo alto para el trabajador y producen enfermedad grave o en potencia mortal, con riesgo de propagación a la comunidad; por lo general existen profilaxis y tratamiento eficaces en caso de que esto ocurra. C. immitis, H. capsulatum, H. capsulatum var. duboisii.

4. Agentes que plantean riesgo alto de infección tanto para el trabajador como para la comunidad. Se transmiten por vía aérea y por lo general no se dispone de profilaxis o de tratamiento: ningún hongo.

5. Agentes con riesgo mayor para el medio ambiente que para el ser humano. En muchos países las leyes fitozoo- sanitarias prohíben su entrada.

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58 • Sección I - Aspectos generales

Debido a la gran amplitud del m undo biológico, hoy en día se desarrolla un megaproyecto para el establecimiento de un código único de nom enclatura biológica denom ina­do BioCode: http://www.rom.on.ca/biodiversitylbiocode/ intro.html

Medidas de seguridadEn un laboratorio de micología, se debe actuar con responsa­bilidad y observar las más elementales normas de seguridad para evitar accidentes de trabajo. Se recomienda campana de flujo laminar para realizar cultivos. Por carencias de este tipo de equipo se utiliza de ordinario una mesa de trabajo, se des­infecta el área antes y después de las siembras, y se colocan uno o dos mecheros. Es necesario evitar corrientes de aire y

plantas naturales; no se debe fumar, comer ni beber, y ha de impedirse la presencia de extraños en el laboratorio.

Al igual que en cualquier laboratorio de productos bio­lógicos, hay hongos patógenos que deben manipularse con cuidado, entre los cuales figuran: Coccidioides immitis, Histo- plasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioi­des brasiliensis y Penicillium marneffei. Todos estos hongos deberían manejarse en campanas de seguridad biológica con aire filtrado e incinerador.

El material que se desecha se debe esterilizar en autocla­ve antes de su incineración. Si hay rotura accidental de tubos, ha de esterilizarse la zona con fenol al 5%, colocando previa­mente toallas humedecidas sobre el área; se requiere vigilan­cia periódica de personas expuestas a estos accidentes.

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■ rion

C onten ido

6 Dermatofitosis 9 Tiña negra

7 Pitiriasis versicolor 10 Oculomicosis (queratitis micótica]

8 Piedras 11 Otomicosis

Dermatofitosis

Las micosis superficiales fueron descritas por los griegos y los rom anos; los prim eros les llam aron herpes por su form a circular, y los segundos, tiñe a, que significa larva o polilla, seguram ente por su aspecto en la localización cefálica; este térm ino fue in troducido por Félix Cassius en el siglo V. A lre­dedor del año 30 a.C. en Roma, Cornelius Celso hace la p ri­m era descripción del querión. En la Europa del siglo XIII, curar o sólo asistir a los tiñosos bastaba para abrir las puertas del cielo. Ejemplo de tal creencia es la obra de Esteban M uri- 11o “Santa Isabel de H ungría curando tiñosos”, representación de quien dedicó gran parte de su vida a estos enfermos.

Entre 1807 y 1828, se presentaron en París 25 000 casos de tiña de la cabeza. En ese tiem po se usaba como tratam ien­to la calota, un birrete preparado con resinas, se dejaba secar y luego se arrancaba bruscam ente; de esta m anera, se des­prendían las escútulas del favus, pero se producían grandes hem orragias. En el siglo XVII, un jesuíta utilizaba dicho p ro ­cedim iento en México, en indígenas tarahum aras, no sin antes encom endarlos a Justo M ártir, el santo de las tiñas. Entre 1820 y 1830, los herm anos M ahon se enriquecieron en París al preparar y vender m edicinas secretas para el favus. En 1829, el m ás joven de ellos describió la “tiña tondante” y

publicó un libro con inform ación comercial y nociones cien­tíficas: Recherches sur la siége et la nature des teignes.

En 1834, Robert Remak observó en m aterial de favus la presencia de filamentos, y en 1837 llamó al hongo Achorion schonleinii (en honor a su m aestro); publicó sus observacio­nes entre 1840 y 1845 (figura 1-2). En 1839, Johann L. Schón- lein estudió este hongo y concluyó que el favus se originaba de plantas (cap. 1). En 1840, Alphée Cazenave observó una epidem ia de tiña tondante (m icrospórica) que adquirieron 14 hijos de diplom áticos en colonias francesas. En 1841, David G ruby (figura 1-3) cultivó y describió el hongo del favus y reprodujo la enferm edad en piel sana; en 1843 descri­bió la parasitación endothrix y cultivó Microsporum audoui- nii. En 1845, Per H endrick M almsten, de origen sueco, creó el género Trichophyton e identificó Trichophyton tonsurans. En 1845, H erm ann Lebert denom inó Oidium schoenleinii al hongo del favus. En 1847, Charles Ph. Robin identificó T. mentagrophytes.

En 1853, W. Baum y G. M eissner describieron la locali­zación ungueal y, en 1860, uno de los herm anos M ahon enferm ó de onicomicosis al depilar a un paciente con favus. En 1870, Ferdinand von Hebra describió el eccema margina-

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62 • Sección II - Micosis superficiales

tum que Sabouraud llamó “epidermofitosis inguinal”. En ese mism o año, W illiam Tilbury Fox se refirió a la tinea circinata de la mano.

En 1879, Patrick M anson nom bró tinea imbñcata a una enferm edad descrita en la Polinesia como “tokelau” y que, en 1667, W illiam Dampier, un pirata británico en un viaje a Fili­pinas, había descrito como una form a de lepra; Raphael Blanchard denom inó al agente causal Trichophyton concen- tricum.

En 1882, en un suplem ento del Oxford English Dictio- nary, ya apareció el térm ino “derm atofito”, aunque se ignora cuándo se acuñó y quién lo hizo. En 1883, D om enico Majoc- chi describió un caso originado por Trichophyton violaceum como “tricofitosis nodular singular”, lo que ahora se llama granulom a tricofítico. En 1887, C. Pellizzari observó el típico micelio tricofítico en las palm as de las m anos y em itió la hipótesis acerca de la existencia de tinea peáis. En 1892, Celalettin M uhtar O zden (Celal M uhtar o Djelaleddin- M ouktar) identificó las hifas en la tiña de los pies. En 1902, Robin describió Microsporum canis. En 1908, W hitfield com unicó el p rim er caso británico de tiña de los pies.

En 1890, Raym ond Jacques A drien Sabouraud (figura 1-5) inició el estudio sistemático de la derm atofitosis y, en 1910, publicó una enciclopedia, cuyo tercer volum en, Les teignes, se considera una obra clásica de la literatura médica. Clasificó los derm atofitos en cuatro géneros: Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton y Achorion; descubrió el te r­cero, y el cuarto se anexó después al Trichophyton. Sus obser­vaciones fueron m etódicas y más clínicas que botánicas. Publicó m uchos trabajos sobre taxonom ía y utilizó como tratam iento la depilación m anual para evitar el crecim iento centrífugo de las tiñas. Planteó la u tilidad del acetato de talio para depilar; logró esto por la observación de caída del pelo en una paciente que tom ó el m edicam ento para otros fines. También utilizó radioterapia (figura 1-5).

En 1925, Jean M argarot y M. Devéze señalaron la fluo­rescencia de los pelos parasitados. En 1927, F. D. W eidman registró la prim era infección podal po r Trichophyton rubrum; en ese m ism o año, A rturo N annizzi descubrió el estado teleomorfo de M. gypseum como Gymnoascusgypseum; otros creyeron que se trataba de un contam inante y esta contribu­ción quedó ignorada posteriorm ente. En 1930, M aurice Charles Pierre Langeron y S. M ilochevitch propusieron la transferencia del género Achorion al Trichophyton.

Luego renació la confusión term inológica debido a la descripción de m uchas especies con base en datos m orfoló­gicos y clínicos de poca im portancia.

En 1934, Chester W ilson Em m ons (figura 1-13), siguien­do las reglas de nom enclatura y taxonom ía botánicas, clasifi­có los derm atofitos en sólo tres géneros: Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton.

Pese a la poca im portancia clínica de las micosis super­ficiales, es interesante señalar que los derm atofitos estuvie­ron a punto de cam biar la historia, pues en 1942, durante la Segunda G uerra M undial, m uchos soldados británicos alia­dos presentaron m odalidades incapacitantes de tiña de los pies, lo cual dio lugar a la obra Fungi go to war.

En 1945, Fernando Latapí (figura 1-9) describió en México los prim eros casos de tokelau en la sierra norte de Puebla.

En 1954, N orm an C onant (figura 1-12) propuso una clasificación en grupos para los dermatofitos, basado en sim ilitudes morfológicas de las colonias. En 1958, J. C. G ent­les curó la dermatofitosis experim ental con griseofulvina, yD. L. W illiams la usó por vez prim era en seres hum anos al tratar un niño con tiña de la cabeza por M. audouinii; des­pués, F. Blank y colaboradores precisaron las dosis. En 1959, Dawson y Gentles describieron a Trichophyton (Keratinomy- ces) ajelloi como el prim er hongo teleom orfo de un m icroor­ganism o queratinófilo. En 1960, Griffin recuperó la observación original de Nannizzi. En 1961 y 1963, Phyllis M. Stockdale describió Nannizzia incurbata y N. gypsea, respec­tivamente.

En 1977, Libero Ajello hizo una revisión histórica y señaló que el conocim iento sobre derm atofitos ha sido para­lelo al desarrollo de la micología médica en general.

En 1986, W eitzman, M ichael M cGinnis (figura 1-17), A. Padhye y Ajello consideraron que la diferenciación de dos géneros sólo por determ inadas características de las hifas peridiales no era suficiente para separarlos y han dejado a Nannizzia com o sinónim o de Arthroderma.

SinonimiaTiñas, epidermofitosis.

DefiniciónMicosis superficiales ocasionadas por dermatofitos, hongos parásitos de la queratina que com prenden tres géneros ana- morfos: Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton, n in ­guno de los cuales form a parte de la flora norm al de la piel. Afectan la piel y los anexos. Según la localización, se m an i­fiestan por afección pilar, engrosam iento ungueal, o por p la­cas con eritem a y descam ación con bordes activos. Tales micosis son de evolución subaguda o crónica más o m enos pruriginosa. La invasión profunda es excepcional.

Datos epidemiológicosLos derm atofitos tienen distribución mundial, pero algunos se lim itan a zonas geográficas específicas (cuadro 6-1); la d is­tribución geográfica es dinámica, dados los m ovim ientos migratorios, m odos de vida, hábitos de salud, o viajes tu rís ti­cos. Constituyen 70 a 80% de todas las micosis y tienen una frecuencia de 5% en la consulta dermatológica.

Son m icosis cosm opolitas que predom inan en zonas tropicales. Se consideran las más frecuentes de las en ferm e­dades por hongos. Aparecen en sujetos de cualquier edad, raza o sexo, así com o de cualquier medio socioeconóm ico u ocupación. En las epidem ias por T. tonsurans que afecta la cabeza las infecciones son subclínicas o se relacionan con

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Capítulo 6 - Dermatofitosis • 63

• Cuadro 6-1. Aspectos epidemiológicos y ecológicos de los dermatofitos

Dermatofitos

Antropofílicos Zoofílicos Ceofílicos No patógenos geofílicos

Distribución cosmopolita

E. floccosum M. canis var. canis M. cookei M. anamorfo de A. cookiellumM. audouinii M. equinum M. gypseum T. ajelloiT. mentagrophytes var. interdigitale M. gallinae M. fulvum T. terrestreT. rubrum T. equinumT. tonsurans T. mentagrophytes var. mentagrophytesT. violaceum T. verrucosum

M. nanumt

Distribución geográfica limitada

M. langeroni M. rivalieri M. ferrugineum* T. concentricum** T. gourvilli***T. megninii T. schoenleinii T. soudanense*** T. yaoundei***

M. canis var. distort umT. mentagrophytes var. erinaceiT. mentagrophytes var. quinckeanumM. persicolorT. erinaceiT. quinckeanumT. gallinaeT. simii

M. praecox M. racemosum T. phaseoliforme T. vanbreuseghemii

E. stockdaleae M. amazonicum M. boullardii M. magellanicum M. ripariae T. flavescens T. georgiae T. gloriae T. longifusum

^Geofilico y zoofílico; *Japón; **Polinesia, México, C entroam érica y Sudam érica; ***África.

fómites (fomes), y las epidem ias por M. canis se relacionan con afección de perros o gatos; otras epidem ias fuera de la cabeza se vinculan con hongos antropofílicos, com o los casos por T. rubrum y T. tonsurans en luchadores (tineagla- diatorum). La flora saprofita derm atofítica en adultos depen­de tam bién de localizaciones geográficas, se debe a T. tonsurans y M. canis fundam entalm ente, pero T. rubrum se aísla en 10% (en niños en 1%), y en algunos países es T. vio­laceum.

Microsporum audouinii se encuentra en algunas partes de África (Nigeria) y de m anera aislada en el Reino Unido y este de Europa, particularm ente en Italia, Polonia, Hungría, Holanda y Eslovenia, donde adem ás del resurgim iento de este agente causal, se ha señalado la reaparición de casos o ri­ginados por T. violaceum com o resultado del increm ento del flujo de inm igrantes que provienen de países africanos. Microsporum audouinii ocasionó epidem ias en Europa en el siglo XIX, luego se exportó a América. Hace 50 años p rác ti­camente se extinguió, fue reem plazado por Ai. canis y en los últimos años por T. tonsurans-, este últim o ocupa el p rim er lugar en frecuencia en tinea capitis en EUA, el Reino Unido y Francia, pero en el resto de Europa, países árabes, Irán, Brasil y México, el derm atofito predom inante en tiña de la cabeza es M. canis (89%); en República D om inicana hay un resurgi­m iento de T. tonsurans y Ai. audouinii.

El aum ento de la frecuencia de T. tonsurans en Estados Unidos se ha relacionado con las m igraciones de latinoam e­ricanos, y se observa en particular en éstos y en afroam erica­nos, a veces en epidem ias institucionales y escolares; se identifica hasta en 95% de los casos. También ha aum entado su frecuencia en Inglaterra y Francia, sobre todo en niños de raza negra. T. tonsurans llegó a América con los conquista­

dores españoles; en México, hoy en día se presenta en 15 a 28% y continúa decreciendo su frecuencia. En M adrid tiene un increm ento, pues el agente causal principal era Ai. canis, m ientras que en Puerto Rico alrededor de dos tercios de los casos de tiña de la cabeza son causados por T. tonsurans y el tercio restante por Ai. canis. En Japón T. tonsurans origina brotes de tinea corporis entre luchadores de judo. En Canadá los agentes predom inantes son T. mentagrophytes y en m enor grado Ai. canis.

Ai. canis var. distortum se lim ita a Australia, Nueva Zelanda y EUA.

T. rubrum se encontraba inicialm ente en Asia, pero durante la Segunda G uerra M undial se exportó a Europa y posteriorm ente a América; hoy es el más difundido en todo el m undo. En México se observa en 36 a 52% de las derm ato­fitosis.

T. mentagrophytes se presenta en 5 a 8%; E. floccosum tiene una frecuencia similar, se observa en 3 a 8%. T. viola­ceum se localiza en el este del M editerráneo, Asia, este de Europa y Latinoam érica, m ientras que en la India y Pakistán predom ina com o agente causal de la tiña de la cabeza; se ha observado aum ento de la frecuencia en esta localización en G ranada, España.

T. schoenleinii es poco frecuente, se encuentra en el Oriente, África y este de Europa; hay focos esporádicos en EUA, Canadá, Guatemala, Brasil, Chile y Argentina, pero en Israel es el agente causal predom inante; en Turquía los p rin ­cipales agentes causales son T. violaceum, M. canis, T. m enta­grophytes y T. verrucosum.

Encuestas realizadas en Australia han m ostrado que los principales agentes causales de tiña de la cabeza son T. souda­nense, T. violaceum y Ai. audouinii.

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64 • Sección II - Micosis superficiales

T. verrucosum tiene distribución m undial, se encuentra en Europa y Norteam érica; y es el agente causal de tiña de la cabeza más frecuente en Salamanca, España. En México se ha aislado excepcionalmente en seres hum anos, pero es fre­cuente en animales.

T. soudanense es de origen africano, se encuentran casos en Inglaterra, A lemania, Francia, Bélgica, EUA y Brasil.

Microsporum ferrugineum se encuentra en Asia, Lejano Oriente, oeste de África y este de Europa.

T. concentricum se encuentra en parte de Asia, Oceanía, algunas zonas de Latinoam érica y en México en la sierra no r­te de Puebla y los altos de Chiapas, y T. yaoundei en África ecuatorial.

En México, las derm atofitosis se observan entre los 10 prim eros lugares de consulta dermatológica; se han observa­do en 36.6%, y en 80.9% son causadas por T. rubrum ; las más frecuentes son la onicomicosis (30%) y la tiña de los pies (25 a 30%). En personas infectadas con VIH, las dermatofitosis se presentan con una frecuencia de 2.2 a 50% de las afeccio­nes cutáneas.

Tiña de la cabezaPredom ina en áreas rurales o suburbanas, es más frecuente en campesinos y en personas de m edio socioeconóm ico bajo. Es casi exclusiva de niños (98%); a veces afecta m ujeres des­pués de la pubertad, alrededor de la m enopausia o ancianas, con una frecuencia de 2 a 2.5%; M. canis y T. tonsurans son los agentes causales identificados en México; a últim as fechas, se han detectado adultos portadores asintom áticos en zonas urbanas. Hace 50 años, su frecuencia en México era de 40 a 54%; hoy en día varía de 4 a 28%. En Asia, África, República D om inicana y en ciertas zonas urbanas de EUA y el Reino

Unido se presentan epidemias im portantes que siguen a un contacto breve con un animal, otro niño o un adulto po rta ­dor.

Tiña del cuerpoSe observa en todas las latitudes, altitudes y climas. Aparece en cualquier sexo y edad. En niños predom inan M. canis y T. tonsurans, y en adultos, T. rubrum, seguido por M. canis. En la República Mexicana, su frecuencia es de 7 a 25%; se p re­senta por igual en am bos sexos.

El tokelau afecta grupos étnicos y áreas geográficas espe­cíficas. Se observa en las islas del Pacífico, México, Centro- am érica y Sudamérica. En M esoamérica ocurre en indígenas sin mezclas, quienes por lo general son de talla baja, con piel bronceada y rasgos mongoloides.

Tiñas de ingle y piesPredom inan en varones adultos, su incidencia en México es de 4 a 17% y de 45 a 52%, respectivamente, pero se señala que la padece 30 a 70% de la población general. Se encuen­tran portadores sanos en 13.5%; durante los dos últimos decenios ha aum entado la incidencia en niños, al parecer sin predilección por sexo. Es más frecuente en áreas urbanas, así como en deportistas, m ilitares, nadadores y personas que por su ocupación usan zapatos cerrados, botas o tenis; en m ineros de alquitrán en Europa la frecuencia es de 35%.

OnicomicosisSon las onicopatías más frecuentes; representan alrededor de 50% de las enferm edades de las uñas citadas en la literatura m édica m undial, y 30% de las dermatofitosis. Entre las enfer­m edades de la piel, abarcan cifras de 0.5 a 13%; la prevalencia es de 0.44%. P redom inan de los 30 a 60 años de edad (48%) con una proporción entre varones y mujeres de 1.5:1. Estu­dios en el Reino Unido m uestran onicomicosis en 2.7% de la población m ayor de 65 años de edad y en 5% de la m ayor de 75 años; con una incidencia de 5 por 1 000 cada año; en EUA se presentan en 2 a 13% y en Japón en 0.5 a 2% de la pobla­ción. Se encuentran portadores sanos en 13.5%.

En 71% dependen de dermatofitos; en niños constituyen 4 a 8% de las dermatofitosis. Se producen por T. rubrum en 71 a 87%, T. mentagrophytes var. interdigitale en 9 a 22% y ahora tam bién son ocasionadas por hongos no dermatofitos en 4 a 5% y Candida en 10 a 20% (1 a 32% en uñas de pies y 5 1 a 70% en uñas de m anos). En pacientes diabéticos y en aquellos con síndrom e de Down, la frecuencia es significati­vam ente m ayor que en la población general (25%).

Formas profundasSon poco frecuentes; el granulom a tricofítico predom ina en mujeres adultas. La enferm edad derm atofítica es excepcio­nal, es casi exclusiva del norte de África. El seudom icetom a por derm atofitos se ha descrito en personas con alteraciones inm unitarias, y recientem ente en el síndrom e de inm unode- ficiencia adquirida (SIDA).

D erm atom icosis zoofílicas. Las tiñas se observan con frecuencia alta en animales dom ésticos y salvajes, incluso roedores; se hallan en los ganados bovino, porci­no y equino, así com o en aves; las más afectadas son las pequeñas especies, como perros y gatos.

Alteran cualquier parte de la piel, en especial la cabe­za, que presenta zonas escamosas a veces costrosas y alo­pecia. Microsporum nanum es geofílico, pero causa tiñas en cerdos; M icrosporum equinum afecta caballos y se encuentra fundam entalm ente en África, Australia, Euro­pa, Nueva Zelanda y América. Microsporum canis se p re­senta en gatos y perros; T.gallinae afecta aves. Trichophyton mentagrophytes var. erinacei (T. erinacei) causa tiñas en erizos en el Reino Unido y Nueva Zelanda. Trichophyton mentagrophytes var. quinckeanum se encuentra en A ustra­lia, Canadá, este de Europa e Italia; Microsporum persico- lor se relaciona con pequeños roedores y ocasionalm ente produce infecciones en seres hum anos; Trichophyton simii causa tiñas en perros, m onos, aves de corral y seres hum a­nos en la India.

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Capítulo 6 - Dermatofitosis • 65

• Cuadro 6-2. Clasificación taxonómica de los dermatofitos

Sexuados Reino FungaeFilo EumycotaSubfilo AscomycotinaClase AscohymenomycetesOrden OnygenalesFamilia ArthrodermataceaeGénero [Gymnoascaceae] Arthroderma

Asexuados Subfilo DeuteromycotinaClase HyphomycetesOrden HyphomycetalesFamilia MoniliaceaeGénero Epidermophyton

MicrosporumTrichophyton

Factores predisponentesLa hum edad, el calor, los tratam ientos con glucocorticoides, la diabetes, insuficiencia arterial, psoriasis, traum atism o cró­nico de las uñas, tiña de los pies y el uso de calzado cerrado o de m aterial sintético. Se relacionan con mala higiene y la costum bre de no secarse adecuadam ente la piel, así como con la presencia de un familiar afectado.

EtiopatogeniaLos m icroorganism os causales se llam an derm atofitos (cua­dro 6-2), hongos queratinofílicos que lim itan su presencia a estructuras que contienen queratina: pelos, uñas y capa cór­

nea. Los propagules que transm iten la enferm edad son artro- conidios o clam idoconidios que se encuentran en los epitelios de descamación o en pelos.

Se han identificado 43 especies anam orfas (cuadro 6-3); casi todas viven como saprofitos del suelo y pueden aislarse por el m étodo del anzuelo (cap. 5); sólo 11 se consideran im portantes como agentes patógenos (cuadro 6-4). En teo ­ría, todo derm atofito puede ocasionar cualquier tiña, o ésta puede depender de cualesquiera de ellos; en la práctica hay afinidad preferencial por las áreas afectadas (cuadro 6-5).

Los derm atofitos son hongos anam orfos de los géneros Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton (cuadros 6-2 y 6-3); se distinguen entre sí por sus conidios, en especial por los m acroconidios, los cuales son específicos para cada géne­ro (figuras 6-1 a 6-3). Para los dos prim eros, sus teleomorfos (cuadro 6-2) pertenecen al género Arthroderma (cuadro 6-4) filo (phylum ) Ascomycota, y ya se ha descartado Nannizzia que anteriorm ente era la form a teleom orfa de Microsporum-, las diferentes especies pueden ser de signo positivo (+) o negativo (-), pues no se habla de m asculino o femenino. No se ha descrito form a perfecta para el tercer género, que ún i­cam ente presenta dos especies y sólo una es patógena para seres hum anos (E. floccosum) (cuadro 6-3).

Los derm atofitos constituyen un grupo extenso y hom o­géneo de hongos con características taxonóm icas, fisiológi­cas, antigénicas y patógenas similares, y sólo presentan leves diferencias nutricionales y enzimáticas. Con base en su dis­tribución ecológica, se dividen en geofílicos (telúricos), zoofílicos y antropofílicos, y se difunden del suelo al ser hum ano, de los animales a éste o de una persona a otra, de m anera directa o por m edio de fómites (fomes) (cuadro 6-1). Los hongos geofílicos se consideran ancestros de los derm a-

• Cuadro 6-3. Clasificación de géneros y especies anamorfos de dermatofitos

*E. floccosum [[Harz] Langeron y Milochevitch, 1930}E. stockdaleae [Prochacki y Engelhard-Zasada, 1974] Epidermophyton (Sabouraud, 1907]M. amazonicum (Moraes, Borelli y Feo, 1967]M. anamorfo de Arthroderma cookiellum ([de Clercq] Weitzman,

McGinnis, Padhye y Ajello, 1985]M. audouinii (Cruby, 1843]M. langeroni (Vanbreuseghem, 1950]M. rivalieri [Vanbreuseghem, 1963]M. boullardii [Dominik Majchrowitz, 1965]*M. canis ([Bodin] Bodin, 1902 var. canis]M. cookei [Ajello, 1959]M. equinum [[Delacroix y Bodin] Gueguen, 1904]M. ferrugineum [Ota, 1921]M. fulvum [Uriburu, 1909]M. gallinae ([Megnin] Grigorakis, 1929]*M. gypseum [[Bodin] Guiart y Grigorakis, 1928]*M. nanum [Fuentes, 1956]M. persicolor [[Sabouraud] Guiarry Grigorakis, 1928]M. praecox [Rivalier, 1954]M. racemosum (Borelli, 1965]M. ripariae (Hubalek y Rush-Munro, 1973]M. vanbreuseghemii (Georg, Ajello, Friedman y Brinkman, 1962] Microsporum (Gruby, 1843]

*Especies patógenas im portantes.

Trichophyton (Malmsten, 1845]T. ajelloi ([Vanbreuseghem] Ajello, 1968]*T. concentricum [Blanchard, 1895]T. equinum ([Matruchot y Dassonville] Gedoelst, 1902]T. flavescens (Padhye y Carmichael, 1971]T. georgiae (Varsavsky y Ajello, 1964]T. gloriae (Ajello, 1967]T. gourvilii (Catanei, 1933]T. longifusum ([Florian y Galgoczy] Ajello, 1968]T. mariai//(Tapia de Fossaert, Mizrachi, Padhye y Ajello, 1980] T. megninii (Blanchard, 1896]*T. mentagrophytes ([Robin] Blanchard, 1896]T. phaseoliforme (Borelli y Feo, 1966]*T. rubrum ([Castellani] Sabouraud, 1911]*T. schoenleinii([Lebert] Langeron y Milochevitch, 1930]T. simii ([Pinoy] Stockdale, Mackenzie y Austwick, 1965]T. soudanense (Joyeux, 1912]T. terrestre (Durie y Frey, 1957]*T. tonsurans (Malinsten, 1945]T. vanbreuseghemii (Rioux, Tarry y Tuminer, 1964]*T. verrucosum (T. ochraceum) (Bodin, 1902]*T. violaceum (Bodin, 1902]T. yaoundei (Cochet y Doby Dubois, 1957]

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66 • Sección II - Micosis superficiales

• Cuadro 6-4. Relación del estado teleomorfo y anamorfo de los dermatofitos

Teleomorfo Anamorfo

Arthroderma [Currey y Berkeley emend. Weitzman, McGinnis, Padhye y Ajello, 1986] Microsporum [Gruby, 1843]Trichophyton [Malmsten, 1845]

A. benhamiae (Ajello y Cheng, 1967] T. mentagrophytesA. borellü ([Moraes, Padhye y Ajello] Padhye, Weitzman, McGinnis y Ajello, 1986] M. amazonicumA. cajetani [[Ajello] Ajello, Weitzman, McGinnis y Padhye, 1986] M. cookeiA. ciferri (Varsavsky y Ajello, 1964] T. georgiaeA. cookielum [[de Clercq] Weitzman, McGinnis, Padhye y Ajello, 1986] Microsporum anamorfo de A. cookiellumA. corniculatum [[Takashio y de Vroey] Weitzman, McGinnis, Padhye y Ajello, 1986] M. boullardiiA. flavescens [Padhye y Carmichael, 1971] T. flavescensA. fulvum [[Stockdale] Weitzman, McGinnis, Padhye y Ajello, 1986] M. fulvumA. gertleri [Bohme, 1967] T. vanbreuseghemiiA. gloriae [Ajello, 1967] T. gloriaeA. grubyi [[Georg, Ajello, Friedman Brinkman] Ajello, Weitzman, McGinnis y Padhye, 1986] M. vanbreuseghemiiA. gypseum [[Nannizzi] Weitzman, McGinnis, Padhye y Ajello, 1986] M. gypseumA. incurvatum [[Stockdale] Weitzman, McGinnis, Padhye y Ajello, 1986] M. gypseumA. insingulare [Padhye y Carmichael, 1972] T. terrestreA. lenticularum [Pore, Tsao Plunkett, 1965] T. terrestreA. obtusum [[Dawson y Gentles] Weitzman, McGinnis, Padhye y Ajello, 1986] M. nanumA. otae [[Hasegawa y Usuil] McGinnis, Weitzman, Padhye y Ajello, 1986] M. canis var. canis

M. canis var. distort umA. persicolor [[Stockdalel] Weitzman, McGinnis, Padhye y Ajello, 1986] M. persicolorA. quadrifidum [Dawson y Gentles, 1961] T. terrestreA. s/'m/V [Stockdale, Mackenzie Austwick, 1965] T. simiiA. racemosum ([Rush-Munro, Smith y Borelli] Weitzman, McGinnis, Padhye y Ajello, 1986] M. racemosumA. uncinatuin [Dawson y Gentles, 1961] T. ajelloiA. vanbreuseghemii [Takashio, 1973] T. mentagrophytes

tofitos patógenos; los zoofílicos han evolucionado en form a gradual del suelo hacia los animales, y los antropofílicos a partir de especies zoofílicas; esta evolución es paralela a la pérdida de conidios, así com o a su habilidad para la repro­ducción sexual y su asociación con infecciones crónicas. Por definición, no se consideran derm atofitos los mal llamados

derm atofitos del suelo que no son patógenos para seres hum anos, com o T. ajelloi (cuadro 6-1).

Para adquirir la enferm edad, se precisa contacto con la fuente: suelo o animales, o puede transm itirse de una perso­na a o tra o por fómites (fomes). Tal vez haya predisposición genética o resistencia natural a la infección, quizá dada por

• Cuadro 6-5. Frecuencia de dermatofitos y relación con dermatofitosis

DermatofitoTinea

capitisTineafavica

Tineabarbae

Tineacorporis

Tineaimbricata

Tineacruris

Tineamanuum Tinea pedis

Tineaunguium

* M. canis • •• • ••• •

** M. gypseum • • •

* * * M. audouinii • •

** M. nanum • ■

* T. rubrum • • • ••• ••• • •• • •• •••

* T. tonsurans • •• ••• •

** T. violaceum • • • • •

** T. concentricum • ••

*** T. megninii ? t •

** T. verrucosum • • • •

* T. mentagrophytes •• • • •• •• • • var. interdigitale •

*** T. schoenleinii • •• •

* E. floccosum •• •• • •

*, m uy frecuente; **, poco frecuente; excepcional; ••• , m uy frecuente; frecuencia m oderada; •, poco frecuente.

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Capítulo 6 - Dermatofitosis • 67

Género Trichophyton

Macroconidios

Candelabro fávico

T. verrucosum

Figura 6-1. Género Trichophyton, esporas asexuadas. [Modificada de logie médicale. Paris. Maioine 1979.]

un factor sérico no bien definido o un antígeno de histocom - patibilidad (HLA).

En algunas localizaciones actúan com o factores favore­cedores: hum edad, m aceración, oclusión y traum atism os. No se ha establecido bien la participación del recambio epi­dérm ico o de la actividad de las queratinasas ni la influencia del sudor, pero estas derm atom icosis son más frecuentes en climas tropicales. Los derm atofitos inician la infección por un fenóm eno de adherencia a la capa córnea; después, estos elementos germ inan y em piezan la invasión de los querati- nocitos; la infección se confina al estrato córneo y los anexos; excepcionalm ente afecta la capa granulosa. La colonización produce una reacción del huésped debida a los productos metabólicos del hongo que actúan com o factores de v iru len­cia; las queratinasas o proteasas digieren queratina y liberan antígenos (glucoproteínas) fúngicos; elastasas relacionadas con enferm edad aguda y lipasas vinculadas con enferm edad crónica. En algunos pacientes hay reacción inflam atoria intensa; en otros, es m ínim a e incluso puede haber un com ensalism o asintom ático entre hongo y huésped; en la mayoría, la principal característica es un infiltrado linfohis-

77 violaceum

Segretain G. Mariat F, Drouhet E. Diagnostic de laboratoire en myco-

tiocitario perivascular en derm is superficial, y en fases tem ­pranas de lesiones m uy inflam atorias hay acum ulación perifolicular de neutrófilos; más tarde, aparecen células gigantes alrededor de los folículos destruidos.

El grado de respuesta depende de dos factores; 1) de la especie causal; se ha observado que las cepas de morfología granular tienen producción alta de enzimas; tam bién es p ro ­bable que algunas cepas produzcan sustancias que eliminan las bacterias adyacentes; se sabe que la producción de artro- conidios se relaciona con la form a parasitaria (las cepas zoofílicas y geofílicas generan m ayor inflamación), y 2) del grado de hipersensibilidad del huésped; incluso se ha p ro­puesto una actividad reguladora de proteasa, y quizá influ­yan la tem peratura y la localización de la enferm edad. Hay respuesta de IgG, IgM, IgA e IgE, y cierta evidencia de que los m ananos producidos por el hongo suprim en o d ism inu­yen la respuesta inflamatoria. A últim as fechas se ha encon­trado una proteína perteneciente a los dermatofitos del género Trichophyton conocida como Tri-T4 que funciona com o desencadenante tanto de una respuesta inm unitaria hum oral com o de sensibilidad retardada y que, junto con la

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6 8 • Sección II - Micosis superficiales

M. distortum iS g Q O /

Macroconidios con más de seis lóculos

M. canis

M. nanum

Figura 6-2. Género Microsporum, esporas asexuadas. [Modificada de Segretain G. Mariat F, Drouhet E. Diagnostic de laboratoire en myco­logie médicale. Paris. Maloine 1979.]

producción de proteasas exocelulares, puede ser clave para explicar la adaptabilidad de estos m icroorganism os al hués­ped, y su consiguiente disem inación en los tejidos queratini- zados (puesto que la respuesta inm unitaria que se activa contra ellos por este m ecanism o es deficiente). El desarrollo de inm unidad celular (IC) se correlaciona con hipersensibi- lidad retardada y m uestra vínculo con curación clínica y eli­m inación del dermatofito; m ientras que la falta o los defectos de la IC predisponen a derm atofitosis crónica o recurrente.

La infección se explica de la siguiente manera: cuando una espora se deposita en la superficie de la piel, se reproduce en la capa córnea; inicialmente origina una pápula y luego una lesión anular por la extensión radiada de los filamentos (figura 3-5), también ocurre parasitación de los vellos y, de este modo, actúan como reservorios. En la piel cabelluda, el hongo se reproduce en la capa córnea y (a nivel del infundíbulo folicu­lar) penetra e invade la vaina del pelo (figura 6-4); se extiende hacia la profundidad sin sobrepasar la zona queratógena (fran­ja de Adamson) (el crecimiento de hifas y esporas ocurre en sentido opuesto al crecimiento del pelo); al m ism o tiempo, se extiende hacia la parte distal del pelo y lo transform a en un pelo grueso y frágil que se rom pe con facilidad (pelo tiñoso).

Género Epidermophyton

Figura 6-3. Género Epydermophyton, conidios característicos. (Modificada de Segretain G. Mariat F, Drouhet E. Diagnostic de laboratoire en mycologie médicale. Paris. Maloine 1979.)

M. gallinae

M. vanbreuseghemii

Macroconidiosenanos

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Capítulo 6 - Dermatofitosis • 69

Figura 6-4. A) Colonización de la piel cabelluda. B] Parasitación inicial del pelo. C] Dirección de la invasión, franja de Adamson [fle­cha). D) Pelo tricofftico [endothrix). E) Pelo microspórico [ectoen- dothrix). F) Parasitación tipo fávico. [Modificada de Albanese CC, Aste N, Biggio P et al. Epidemiologia, eziologia, patogenesi della tinea capitis. G Ital Dermatol Venérol 1999;134:451-459.)

Los artroconidios pueden invadir la vaina del pelo sin destruir la cutícula (endothrix) o perforar y alterar esta ú lti­ma, produciendo una vaina externa de conidios (ectoendo- thrix). En el p rim er caso, el pelo se rom pe en la salida del folículo, y en el segundo, a unos cuantos m ilím etros después de la salida (cuadro 6-6). T. schoenleinii tiene actividad enzi­m àtica lim itada y el pelo conserva su resistencia mecánica y sólo presenta modificaciones de color y brillantez. La relativa resistencia a la infección por tinea capitis después de la pubertad se debe a la presencia de ácidos grasos de cadenas largas, y cuando la tiña aparece en adultos, lo hace de prefe­rencia en edad posm enopáusica, seguram ente por variacio­nes cuantitativas y cualitativas del sebo, en particular de los ácidos grasos de cadena m ediana.

En las uñas, el derm atofito penetra por la queratina blanda del hiponiquio, po r el borde lateral de la uña, o por la lúnula, y afecta al eponiquio; casi nunca lo hace por la super­ficie de la lám ina ungueal. Después afecta el lecho y en la uña m isma, por actividad enzimàtica, se extiende por una red de túneles excavados en la queratina dura sin invadir la m atriz (red transversa de Alkiewics). El hongo penetra en los cor- neocitos o sólo los separa m ecánicam ente. Las hifas se d iri­gen hacia la m atriz a una velocidad mayor que el crecim iento ungueal en dirección contraria y la m ayoría conserva una posición transversal.

En las m odalidades inflam atorias (querión), la intensi­dad depende del grado de hipersensibilidad; se establece cierto equilibrio entre huésped y parásito, pero al final gana el prim ero al elim inarse el hongo, casi siempre con todo el folículo piloso. En pies, la flora bacteriana, la hum edad o la sudoración contribuyen a los síntomas. La reacción tipo “ide” se genera por la circulación de productos alergénicos, form ados a partir de una infección prim aria a m enudo infla­m atoria en cabeza o pies (tricofítides). En las form as p ro fun­das, el granulom a perifolicular se origina por la penetración en la derm is de un pequeño fragm ento de pelo parasitado;

• Cuadro 6-6. Tipos de parasitación del pelo y fluorescencia in vivo en dermatofitos

Fluorescente No fluorescente

1 -Ectoendothrix [ Ectothrix clásico]

Microspórico M. audouinii M. can is y var. distort um M. ferrugineum M. langeroni M. rivalieri

M. gypseum M. fulvum M. nanumM. vanbreuseghemii M. gallinae

Microide T. mentagrophytes T. rubrum T. megninii

Megasporado T. verrucosum

II -Endothrix

Tricofítico T. tonsurans T. violaceum T. soudanense T. yaoundei T. gourvilii T. rubrum [poco

frecuente]

Fávico T. schoenleinii

para ello casi siempre se requiere un traum atism o o inm uno- depresión.

Aún no se esclarecen las alteraciones inm unitarias; es probable que las células de Langerhans de la epiderm is p ro ­cesen los productos metabólicos del hongo y los presenten a neutrófilos y linfocitos. Se ha encontrado depresión específi­ca de la inm unidad celular en las infecciones localizadas, e inespecífica en las generalizadas. Tam poco se conoce bien la participación de la inm unidad hum oral. Se han encontrado a-2-m acroglobulinas en el suero, que inhiben enzimas pro- teolíticas producidas por los dermatofitos. No hay correla­ción entre la presencia de anticuerpos y resistencia a la infección; en piel cabelluda, suele haber esta última; en con­traste, en los pies la recurrencia o exacerbación es la regla.

ClasificaciónI. Formas superficiales:

Tiña de la cabeza Tiña del cuerpo T iña im bricada T iña inguinal T iña de la m ano T iña de los pies T iña de las uñas

II. Formas profundas:

Dermatofitosis inflamatoriasQ uerión de CelsoFavusTiña de la barba

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70 • Sección II - Micosis superficiales

G ranulom a tricofíticoSeudomicetomaEnferm edad derm atofítica (enferm edad de Hadida)

Cuadro clínicoLa incubación dura días a semanas, en prom edio 7 a 15 días. Las m anifestaciones clínicas varían según la localización, y dependen del agente causal. Las form as superficiales pueden afectar la piel lampiña, el pelo o las uñas; la enferm edad der­m atofítica y el seudom icetom a son excepcionales (cap. 12).

Tiña de la cabeza o tinea capitisEs prácticam ente propia de los niños ya que cura sola en el m om ento de la pubertad. Puede ser seca o inflamatoria, aun ­que tam bién existen el estado de portador asintom ático y una presentación clínica con escama difusa tipo pitiriasis capitis cuando el agente causal es T. tonsurans.

La variedad seca se manifiesta por descamación y “pelos tiñosos”: pelos cortos (2 a 3 m m ) gruesos, quebradizos, defor­m ados y, en ocasiones, con una vaina blanquecina, que recuer­dan el aspecto de “patitas de araña” (figuras 6-5 y 6-21).

Las tiñas tricofíticas originan alopecia difusa con placas pequeñas e irregulares intercaladas con los pelos sanos; en ocasiones, se observan sólo com o puntos negros (granos de pólvora) y puede haber lesiones m uy pequeñas, con afección de dos a tres pelos (figura 6-6). Las tiñas m icrospóricas o ri­ginan una o pocas placas redondeadas, de m ayor tam año que las anteriores, casi siempre de varios centím etros de d iá­m etro; todos los pelos cortos se encuentran al m ism o nivel y dan la im presión de haber sido cortados con segadora de cés­ped (podados); las placas están bien lim itadas (figura 6-5). En ambas variedades clínicas, el p rurito es m ínim o.

El querión de Celso es una tiña inflam atoria causada sobre todo por A i canis y T. mentagrophytes. Se manifiesta por un plastrón inflam atorio constituido por pústulas y abs­cesos múltiples; hay adenopatías satélite y dolor a la presión, pero no fiebre; en las etapas iniciales es una foliculitis y, en las avanzadas, constituye el querión verdadero (figura 6-7). Tomó este nom bre de su aspecto, pues el térm ino en griego significa “panal”. La alopecia es m uy im portante y es difícil encontrar pelos tiñosos; sin tratam iento, puede dejar alope­cia definitiva (figura 6-8).

El granulom a de M ajocchi de la cabeza es una forma inflamatoria rara que se presenta en pacientes con alteracio­nes inm unitarias y que es ocasionada por especies del género Trichophyton, responde débilm ente o no lo hace a antígenos intradérm icos y, a diferencia del querión, no se resuelve de m anera espontánea.

Algunos dermatofitos, com o T. verrucosum, originan querión con grandes ulceraciones. Microsporum gypseum, T. violaceum y otros son poco frecuentes com o agentes causales en México. Trichophyton rubrum casi nunca ocasiona tiña de la cabeza y por lo general induce la form ación de zonas alo- pécicas de 1 a 2 cm de diám etro o lesiones pustulares en pla­cas alopécicas irregulares. Epidermophyton floccosum nunca

Figura 6-5 . Tiña de la cabeza. A ) Tricofítica. B ] Microspórica. C ) Luz de Wood positiva.

genera tiña de la cabeza, aunque se han inform ado unos pocos casos verdaderos y otros que probablem ente afectan cara o piel cabelluda sin pelo.

La ubicación cefálica en adultos es excepcional, aunque se han registrado casos en mujeres de más de 70 años de

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Capítulo 6 - Dermatofitosis • 71

Figura 6-6. Tiña tricofítica en una mujer adulta.

edad y casi nunca en varones (figura 6-6); com o agentes cau­sales en ancianas se han inform ado T. tonsurans, M. canis y T. rubrum, fundam entalm ente.

En raras ocasiones el querión puede relacionarse con síndrom e de eritem a nudoso o reacción de hipersensibilidad a distancia (ide), o con ambos; esta últim a puede presentarse en form a de pápulas de aspecto liquenoide escasas que se extienden desde la piel cabelluda al tronco o las extrem ida­des. Este tipo de reacciones tam bién puede presentarse como consecuencia del tratam iento antim icótico, en cuyo caso no debe suspenderse.

Para fines prácticos, el favus, o tiña fávica, es causado principalm ente por T. schoenleinii y, en ocasiones, por M. gypseum u otros dermatofitos; se caracteriza por escútulas, es decir, cazoletas constituidas por masas de filamentos y cubiertas por costras am arillentas que dan el aspecto de miel en el panal (favus = panal), despiden un olor característico a

Figura 6-7. Querión por T. tonsurans, aspecto de "panal".

Figura 6-8. Querión de Celso, alopecia importante.

“ratón m ojado” y dejan alopecia cicatricial (figura 6-9). La evolución es crónica, sin tendencia a la involución. También puede haber lesiones cutáneas o ungueales.

En raras ocasiones, la presentación clínica inicial puede ser m uy sem ejante a una alopecia cicatricial con m ucho p ru ­rito y pérdida rápida del cabello, y se debe a T. tonsurans. Esto probablem ente se explica por anorm alidades de la regulación de la respuesta in m u n ita ria (que d ism inuyen la capacidad para reconocer antígenos fúngicos), así como alteraciones cutáneas com o atopia, heridas o alguna otra solución de continuidad. Se ha descrito un caso queloidal en una m ujer afroamericana.

Tiña del cuerpo, tinea corporis o herpes circinadoEs una tiña de la piel glabra (lam piña); se caracteriza por pla­cas eritem atoescam osas redondeadas, con bordes activos vesiculosos; se extiende en dirección excéntrica y deja la par­te central sana o con poca descam ación (figura 6-10).

Hay prurito leve, la evolución es crónica o pueden curar solas. La variedad m icrospórica origina placas pequeñas (0.5 a 2 cm de diám etro) y múltiples, se presenta en cualquier parte de la piel, pero más en partes expuestas. A m enudo se observan epidem ias familiares con una fuente com ún (gato o perro infectado por Ai. canis).

La tiña tricofítica genera placas de m ayor tam año y en m enor núm ero ; a veces se form an círculos concéntricos; en niños predom ina T. tonsurans, y en adultos, T. rubrum-, las placas son confluentes, po r lo que alcanzan gran tam año, y

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72 • Sección II - Micosis superficiales

Figura 6-9. A] Favus. B) Favus causado por M. gypseum.

son policíclicas o irregulares. Puede afectar cejas y pestañas, pero nunca pelos axilares o púbicos. Por contigüidad, llega a afectar la m ucosa nasal, los labios o el conducto auditivo externo.

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O tra variedad poco frecuente es la dermatosis glútea derm atofítica, o epidermofitosis de la zona del pañal, que se origina fundam entalm ente por E. floccosum; se presenta en m enores de tres años de edad y afecta la zona del pañal y las partes vecinas. Se caracteriza por placas eritem atoescam osas anulares, con algunas pápulas y vesículas que dejan áreas de piel sana (figura 6-11).

En regiones tropicales se han observado adultos con epidermofitosis m uy extensas hiperqueratósicas y de aspecto verrugoso. Tinea corporis gladiatorum o tricofitosis de los gladiadores se presenta en luchadores de cuerpo a cuerpo, es una tiña del cuerpo que afecta fundam entalm ente cabeza, cuello y brazos, y casi siempre se produce por T. tonsurans.

Tiña imbricada, tinea imhricata, tokelau o chimberéEs causada por T. concentricum; se presenta en áreas rurales y en determ inadas zonas geográficas con hum edad relativa m uy alta, especialm ente en Polinesia, de donde proviene el nom bre de tokelau; afecta a determ inados grupos étnicos, y

Figura 6-10. Tiña del cuerpo. A) Microspórica (por M. canis); B) tricofítica (por T. tonsurans). Figura 6-11. Epidermofitosis de la zona del pañal (E . floccosum ).

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Capítulo 6 - Dermatofitosis • 73

Figura 6-12. Tokelau en indígenas mayas ( I concentricum ).

es probable que haya predisposición genética; se ha propues­to herencia autosóm ica dom inante de susceptibilidad, aun­que tam bién se ha señalado herencia recesiva, así com o alteraciones inm unitarias con poca respuesta intradérm ica al antígeno de T. concentricum-, al parecer se transm ite por contacto directo de una persona a otra. Es la más seca y superficial de las tiñas; se caracteriza por escamas que se adhieren por uno de sus bordes, m uestran disposición con­céntrica y adoptan aspecto de encaje o arabesco; están muy disem inadas y son sim étricas (figura 6-12). Las form as clíni­cas dependen de su aspecto: concéntrico, laminar, liquenifi- cado, en placas, anular y onicomicosis. No altera pliegues ni piel cabelluda. En ocasiones afecta las uñas o palm as y p lan­tas, pero no se ha definido claram ente si es por este derm ato- fito u otro.

Tiña de la ingle, tinea cruris o eccema marginado de HebraPredom ina en varones adultos, pero llega a observarse en mujeres y niños. Afecta una o ambas regiones inguinales, puede extenderse al periné, la región púbica, el abdom en y las nalgas; pocas veces afecta el escroto y el pene. Se caracteriza por placas eritem atoescam osas con bordes vesiculosos; casi nunca hay pústulas (figura 6-13). La evolución es crónica y pruriginosa, lo cual puede dar lugar a pigm entación y lique- nificación. Si la infección se lim ita a las ingles, quizá dependa de E. floccosum ; si es disem inada, de T. rubrum, y si es infla­matoria, de T. mentagrophytes. Es frecuente en zonas caluro­sas y en quienes perm anecen sentados m ucho tiempo.

Tiña de la barba, tinea barbae o sicosis dermatofíticaSe origina sobre todo por T. mentagrophytes, T. rubrum y T. verrucosum-, más raram ente la ocasionan M. canis y T. viola- ceum, que pueden transm itirse por m edio de fómites (fomes). Es exclusiva de varones adultos; afecta la zona de la barba o el cuello. Se caracteriza por pústulas foliculares aisladas o agrupadas, de evolución crónica y que dejan alopecia cicatri-

Figura 6-13. Tiña de la ingle.

cial; po r lo general este cuadro clínico se relaciona con impé- tigo secundario, con adenopatías cervicales y retroauriculares (figura 6-14). No debe confundirse con la localización facial de la tiña del cuerpo, que genera placas anulares superficiales (figura 6-10).

Tiña de las manos o tinea manuumLa causa prim ordial es T. rubrum (90%); predom ina en varo­nes adultos y es poco frecuente en niños. Los factores predis­ponentes son ocupación m anual y sudoración. Afecta una o am bas palmas; de acuerdo con un estudio extenso en m usul­manes, predom ina en la izquierda. La form a crónica es la más frecuente; se manifiesta por anhidrosis, hiperqueratosis difusa y descam ación pulverulenta o placas eritem atoesca­mosas; hay acentuación de los pliegues de flexión (figura 6-15). Con base en las características clínicas, se observa una m odalidad hiperqueratósica, exfoliativa o laminar, que es crónica y se origina por T. rubrum, y una form a inflamatoria o aguda que se debe fundam entalm ente a T. mentagrophytes;

Figura 6-14. Sicosis de la barba por T. rubrum.

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74 • Sección II - Micosis superficiales

Figura 6-15. A] Tinea manuum. B] Tinea pedis.

se caracteriza por vesículas que a veces adoptan el aspecto de eccema o dishidrosis; puede observarse un borde marginal. Si afecta los pliegues interdigitales se conoce com o intertrigo dermatofítico, hay acentuación de los surcos norm ales, des­camación furfurácea y pápulas o vesículas en los bordes. La evolución es crónica, y el prurito, inconstante. La concom i­tancia de hiperqueratosis en una palm a y las dos plantas, acom pañada de onicomicosis, se conoce como síndrom e de una m ano y los dos pies (figura 6-16); en la localización pal- m oplantar se puede relacionar con queratoderm ia de otro origen, en especial hereditarias como la de Unna-Thost.

Tiña de los pies, tinea pedís o pie de atletaSu causa es T. rubrum, T. mentagrophytes var. mentagrophyteso interdigitale (T. interdigitale) y m enos por E. floccosum; predom ina en varones adultos, pero tam bién se observa en mujeres y niños (figura 6-17). Afecta pliegues interdigitales, plantas y bordes de los pies. Se manifiesta por escamas, maceración, grietas y fisuras (intertriginosa), o por escamas y áreas de hiperqueratosis (hiperqueratósica, seca o en m oca­sín), casi siempre debidas a T. rubrum; vesículas y ampollas (vesiculoampollar) o ulceraciones y costras melicéricas (agu-

Figura 6-16. Síndrome dermatofítico de una mano y dos pies.

da), generalm ente ocasionadas por T. mentagrophytes. Puede extenderse a los bordes del pie, a su cara dorsal, o dar formas “en m ocasín” o “en calcetín” según el nivel de la afección. La evolución es crónica, se acom paña de prurito y olor fétido; cursa con exacerbaciones en tem poradas calurosas y rem i­siones en épocas frías. En casos crónicos, puede haber una coloración verdosa interdigital que indica relación con m icroorganism os gramnegativos, com o Pseudomonas (com ­plejo dermatofitósico); tam bién puede haber concom itancia con corinebacterias (eritrasm a interdigital) y fluorescencia roja con luz de W ood (cap. 27).

En niños puede haber una m odalidad inflam atoria con lesiones interdigitales o vesículas plantares, pero es más fre-

Figura 6-17. Tinea pedis por T. rubrum, niño de ocho años de edad.

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Capítulo 6 - Dermatoñtosis • 75

cuente la form a seca con anhidrosis, descamación fina y pu l­verulenta, así como acentuación de los pliegues de flexión(figura 6-17).

Tiñas de las uñas, tinea unguium u onicomicosis dermatofíticaEs propia de adultos y áreas urbanas. Predom ina en uñas de los pies (70%), en especial de los prim eros dedos (95%), en 27% afecta uñas de las m anos, y sólo en 3% sim ultáneam ente manos y pies (figura 6-16). Predisponen los traum atism os, y la causa principal es T. rubrum (87%). Las manifestaciones clínicas se clasifican com o sigue:

Clasificación clínica de onicomicosis

• Subungueal distal-lateral• Blanca superficial• Blanca proxim al subungueal• Distròfica total• Endonyx• Paroniquia (perionixis)*

En la onicomicosis subungueal distal y lateral, la m an i­festación más im portante es la hiperqueratosis subungueal. Las uñas son opacas, de color am arillento, café (m arrón) o grisáceo, son friables y están erosionadas; los bordes dan la impresión de duplicarse (figura 6-18A). Pueden observarse engrosamiento (paquioniquia) y despegam iento (onicólisis), y son poco frecuentes la invasión de la lám ina ungueal (onixis) y la paroniquia. La evolución es crónica con inva­sión lenta y progresiva.

La onicomicosis blanca superficial o leuconiquia tricofí- tica predom ina en el prim er dedo del pie. Se caracteriza por pequeñas zonas de color blanco porcelana con superficie rugosa, pero puede extenderse a toda la lámina. Se origina por T. mentagrophytes var. interdigitale o T. rubrum, pero también puede producirse por Acremonium, Aspergillus y Fusarium (figura 6-18). En la form a subungueal blanca proxi­mal, está afectada la parte subungueal de la uña por debajo de la cutícula, es de color blanco y avanza con el crecim iento de la uña. En las dos m odalidades anteriores cuando la afec­ción es total, es frecuente la concom itancia con inm unosu- presión. En la variedad endonyx, la afección es de las partes media y distal de la uña, la cual tom a un aspecto lam inar sin alteración del tejido subungueal; se han descrito T. soudanen- se y T. violaceum como causas. En las diferentes variedades clínicas se observan con frecuencia cada vez mayor formas pigmentadas o m elanoniquia, que habitualm ente se originan por T. rubrum y por varios hongos oportunistas.

*Es la inflamación de los pliegues periungueales, ocasionada fundam en­talmente por Candida, pero tam bién puede deberse a Fusarium y Scopula-

riopsis.

Figura 6-18. O nicom icosis. A ] Subungueal distai. B ] Leuconiquia tricof ítica.

En la m odalidad distròfica total hay invasión de la lúnula, las uñas se rom pen y desm oronan, tienen aspecto de madera carcomida y dejan un lecho engrosado que tam bién puede quedar destruido (figura 6-18). Hay formas secundarias a cualesquiera de las formas descritas. Las onicomicosis por S. dimidiatum o S. hyalinum producen onicólisis y algunas veces paroniquia, y puede dar uñas pigm entadas (cap. 31).

Dermatoñtosis inflamatoriasPueden depender de la respuesta inm unitaria, del dermatofi- to en sí o de la aplicación prolongada de glucocorticoides. El aspecto modificado de la dermatofitosis de base se llama cor- ticoestropeo, que se observa sobre todo en tinea cruris, y con­siste en m ayor eritem a y extensión de las lesiones, presencia de placas satélite, estrías atróficas, y aislamiento del dermato- fito en el estudio micològico (T. rubrum o más de un derma- tofito) y C. albicans (figura 20-9).

El querión puede afectar cualquier parte de la piel (figu­ra 6-7), y se caracteriza por placas inflamatorias (la m anifes­tación óptim a de inm unidad adecuada) con pústulas foliculares, abscesos, úlceras y costras melicéricas. En ausen-

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76 • Sección II - Micosis superficiales

Figura 6-19. Granuloma tricofítico por T. rubrum.

cia de tratam iento cura solo en 2 a 5 meses, pero deja una zona de alopecia cicatrizal.

Se ha descrito una form a queloidea en piel cabelluda y una forma profunda quística en ingles.

Granuloma tricofítico o dermatofíticoAunque los prim eros casos se describieron en la cabeza, actualm ente la topografía más frecuente es en las piernas. Suele depender de T. rubrum, aunque el caso original fue por T. violaceum (Majocchi). Se manifiesta por nodulos de con­sistencia firme, únicos o múltiples, casi siem pre confluentes; pueden disponerse en placas eritem atoescam osas arciformes y excepcionalm ente verrugosas (figura 6-19). La evolución es crónica y poco dolorosa. En las mujeres se localiza en las extrem idades inferiores, y hay antecedente de rasurado de las mismas; en otros sitios, casi siempre hay uso previo p ro ­longado de glucocorticoides. En las formas solitarias, la inm unidad celular es adecuada y la tricofitina es positiva. En las m odalidades disem inadas, se encuentra algún grado de alteración inm unitaria. La perifoliculitis nodular granulo- m atosa de piernas, descrita por W ilson en 1952, se considera una variante clínica del granulom a tricofítico y se han des­crito tam bién abscesos por dermatofitos.

Esta forma granulomatosa, también conocida como granuloma de W ilson-Majocchi, es en principio una foliculitis dermatofítica con perifoliculitis granulom atosa que se puede dividir de una m anera sencilla en: forma clásica o típica, carac­terizada por lesiones nodulares ubicadas fundam entalm ente en las extremidades inferiores, y la form a atípica, con placas, celulitis o aspecto de sarcoma de Kaposi de topografía variada, y observada casi siempre en inmunodeficientes.

Micetoma [seudomicetoma]Para muchos autores es una variedad de granulom a derm ato­fítico, pues algunos no aceptan la formación de verdaderos granos, y la enferm edad no es exógena como en el micetoma, pues depende de una tiña corporal previa. En la biopsia se encuentran granos formados por agregados de hifas sueltas o

más o menos compactas con fenómeno de Splendore-Hoeppli; éstos son causados por M. canis, T. rubrum, M. audouinii y M. ferrugineum (cap. 12).

Enfermedad dermatofítica, dermatoñtosis profunda generalizada o enfermedad de HadidaEs una form a clínica excepcional y se presenta en individuos con gran deficiencia inm unitaria; el hongo invade tejidos profundos y puede afectar visceras, principalm ente hígado, intestinos, pulm ones y sistema nervioso central, así como huesos; en la piel, las lesiones m uestran distribución cefalo- caudal, y están constituidas por nodulos, lesiones granulo- m atosas y placas escamosas. Sin duda hay un factor hereditario o racial, pues la mayoría de los casos se ha descri­to en Argelia. Los agentes causales más frecuentes son T. rubrum, T. violaceum y T. mentagrophytes.

A

B

Figura 6-20. Examen directo. A) Filamentos artrosporados. B] Filamentos en tokelau.

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Capítulo 6 - Dermatofitosis • 77

Estudio micológicoEl estudio con luz de W ood (cuadro 5-1) perm ite establecer si los pelos presentan fluorescencia o no (cuadro 6-6), y en la práctica sólo hay fluorescencia en pelos m icrospóricos y en fávicos por T. schoenleinii. Las m uestras de pelos, escamas o uñas pueden obtenerse por m edio de raspado con hoja de bisturí, portaobjetos, o cureta en caso de uñas; el análisis directo se lleva a cabo con hidróxido de potasio con o sin dimetilsulfóxido (DMSO); en el caso de pelos, tam bién pue­de practicarse con lactofenol para preservar las estructuras más tiem po (cap. 5) o con negro de clorazol que facilita la observación de hifas, o esporas, o ambas, dentro del pelo o alrededor del mismo, así com o con blanco de calcoflúor y con m icroscopía de fluorescencia.

En escamas se observan filamentos largos o tabicados y artrosporados; en tokelau y en corticoestropeo los filamentos son abundantes (figuras 5-5 y 6-20). Los pelos pueden p re­sentar cinco tipos de parasitación (figuras 5-2, 6-4, 6-21, 6-22 y 6-23), dos endothrix y tres ectoendothrix (cuadro

Figura 6-21. Parasitación del pelo. A] Examen con dermatoscopio. BD Ectoendothrix, microspórico.

Figura 6-22. Parasitación del pelo. A] Microide; B] órganos per­foradores.

6-6). Del tipo endothrix se distinguen la parasitación tricofí- tica (T. tonsurans) con gran cantidad de esporas agrupadas densam ente en el interior del pelo, y una form a fávica con escasas esporas y filamentos, así como con vesículas de aire en el interior del pelo (T. schoenleinii).

La parasitación ectoendothrix (ectothrix clásica) tiene una m odalidad m icrospórica (Ai. canis) con esporas peque­ñas que form an un m anguito alrededor del pelo, una forma microide con esporas con disposición laxa alrededor del pelo (T. mentagrophytes) y una presentación m egasporada ( T. verrucosum) con grandes esporas alrededor del pelo. C uan­do T. rubrum parasita el pelo, es ectoendothrix.

Al observar con el derm atoscopio las placas seudoalo- pécicas de la tiña m icrospórica de la cabeza se encuentran pelos quebrados con el extrem o distal afilado. Recientem en­te se ha propuesto nom brar “pelos en coma” a los pelos para- sitados por Ai. canis.

El cultivo se efectúa en los m edios habituales con anti­bióticos o sin ellos. Los hongos se caracterizan por tolerar cicloheximida y alcalinizar el m edio cuando crecen en agar con glucosa o peptona. Para estim ular la fructificación, se utiliza agar-papa o agar-harina de maíz (corn meal). Si no se dispone de personal especializado se recom ienda el medio de prueba de derm atofito (DTM, del inglés dermatophyte test médium), m edio con antibacterianos y rojo fenol com o ind i­cador, y próxim am ente el DBM [del nom bre prelim inar en inglés dermatophyte blue médium; el nom bre comercial aún está pendiente] (cap. 33); de esta m anera se inhiben bacte­rias, y si crece un derm atofito hay viraje de color amarillo a rojo o a azul en caso del DBM; sin embargo, otros hongos tam bién pueden causar el viraje.

Una técnica sencilla para el aislamiento es el método del tapiz o del terciopelo sintético (cap. 5), el cual es útil en grandes encuestas epidemiológicas o para enviar muestras por correo. Se incuba a la tem peratura ambiente y se observan las colonias en menos de una a dos semanas. La obtención y el sembrado de m uestras para el cultivo se han m ejorado con la utilización de cepillos dentales, de pelo o de cuerpo, así como de hisopos.

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78 Sección II - Micosis superficiales

Grupo Ectoendothrix

Microide

T. mentagrophytesM. canis

Grupo Endothrix

Tricofítico FávicoMegasporado

T. verrucosum [ochraceum]

Microspórico

O

T. tonsurans

Figura 6-23. Tipos de parasitacion del pelo. (Modificada de Segretain G. Mariat F, Drouhet E. Diagnostic de laboratoire en mycologie médi­cale. Paris: Maloine, 1979.}

La identificación se logra al estudiar: las características macroscópicas y microscópicas de las colonias; velocidad de crecimiento, tam año, color, aspecto y textura; tipo de fila­mentos, tabiques, clam idosporas, hifas especiales (figura 3-6), y sobre todo por las características de los m acroconi- dios (cuadro 6-7), que en Trichophyton son de paredes lisas (figura 6-1), en Microsporum equinulados (figura 6-2) y en Epidermophyton (que no tiene m icroconidios) tam bién son lisas (figura 6-3).

Género Trichophyton. Tiene m icroconidios abundan­tes, globosos o piriform es de 2 a 4 m icróm etros de diám etro y escasos m acroconidios de paredes delgadas, fusiformes o alargados (elongados) de 4 a 8 por 8 a 50 m icróm etros (figu­ra 6-1 y cuadro 6-7).

La especie más frecuente es T. rubrum (figura 6-24), con morfología microscópica variable, y que con más frecuencia genera colonias de color blanco, algodonosas con un pig­m ento roji*zo o rojo oscuro en el reverso (figuras 6-25 y 6-26); algunas cepas producen un pigm ento m elanoide que se difunde en el m edio y colorea todo el plato. También hay cepas granulosas y plegadas. Los m icroconidios pueden ser num erosos o escasos, son ovales y nacen a los lados de las hifas; las formas granulosas tienen m uchos m acroconidios. Cuando se confunde con otros derm atofitos es conveniente la resiembra en agar harina de maíz para observar en 6 a 10 días el pigm ento rojo característico.

Le sigue en im portancia T. mentagrophytes, el cual posee múltiples variedades morfológicas que se han abandonado en la nom enclatura (figuras 6-27 y 6-28). Las cepas antropofílicas se describen como vellosas (T. mentagrophytes var. interdigita- le) o algodonosas de color blanco cremoso y pulverulentas en el centro (figura 6-29); las zoofílicas son evidentemente granu­losas (T. mentagrophytes var. mentagrophytes) con un color blanco cremoso, pulverulentas con los márgenes radiados; en el reverso hay un color rojo o café (marrón). Se observa abun­dancia de m icroconidios esféricos, los cuales nacen en cúm u­los, así como a lo largo de las hifas; los macroconidios son

cilindricos y de paredes delgadas y frecuentemente se ven hifas en espiral.

T. mentagrophytes var. erinacei se halla en erizos; algu­nos lo consideran una especie aparte (T. erinacei), produce colonias de crecim iento rápido, superficie blanca y pulveru­lenta y en el reverso tienen un color am arillo brillante (figura 6-30); se observan num erosos m icroconidios elongados que nacen a los lados de las hifas. Se distingue de T. mentagro­phytes por su incapacidad para usar urea. T. mentagrophytes var. quinckeanum genera favus en ratones.

Están en aum ento las infecciones por T. tonsurans (figu­ra 6-27), el cual da lugar a colonias pulverulentas que se plie­gan con la edad; el color de la superficie puede ser blanco, gris, café (m arrón) claro o amarillo. Por lo general hay un color café (m arrón) oscuro en el reverso. Los m icroconidios son num erosos y de tam año variable, nacen a los lados de las hifas o en brazos cortos, se disponen en ángulo recto respec­to a éstas (Cruz de Lorena); son com unes las clam idosporas y poco frecuentes los m acroconidios de paredes delgadas y lisas con algunas hifas en espiral. Se reconocen dos especies: T. tonsurans var. tonsurans y var. sulfureum.

T. violaceum (figura 6-31 A) genera colonias glabras o céreas de crecim iento lento y textura firme, de color violá­ceo o roji*zo. Al m icroscopio se observan hifas tortuosas y las estructuras de reproducción son poco frecuentes. Los m edios con tiam ina dism inuyen el pleom orfism o y quizá haya m acroconidios alargados y m icroconidios en form a de clava.

T. verrucosum (figura 6-32) da colonias de crecim iento m uy lento con textura dura; el cultivo es más rápido a 37 °C y crece m ejor si se adiciona 0.1% de extracto de levadura. Las colonias son vellosas y de color blanco o amarillento. Puede haber m icroconidios en form a de lágrim a y m acroconidios en form a de “cola de rata”, pero p o r lo general están ausen­tes; en cambio, hay gran cantidad de clam idosporas que adoptan una disposición de “cascabel de serpiente” y son en particular num erosas a 37 °C. Es útil el m edio con tiamina.

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Capítulo 6 - Dermatofitosis • 79

• Cuadro 6-7. Características de los cultivos de dermatofitos

Características de las colonias Características microscópicas

Dermato-fito Crecimiento Color

Superficie y aspecto del

anverso Reverso Hifas MicroconidiosMacroconi-

diosOtras

características

E. flocco­sum

Moderado [10 a 14 d)

Verde oliva, amarillento

Finamente vellosa, plegada, estrellada

Café(marrón]anaranjado

En raqueta, clamidosporas

No hay En clava o blasto, 2 a 3 lóc., en "racimos de plátanos" deformados

Pleomorfismo rápido. No afecta pelo

M. audo- uinii

Moderado [7 a 10 d]

Cris Aterciopelada, plana, en "piel de ratón"

Café [ma­rrón] roji*zo

Pectinadas,clamidosporas

Poco frecuen­tes

En huso, extremos afilados, paredgruesa, 6 o más lóc.

No crece en medio con arroz

M. canis Moderado [6 a 10 d]

Blanco-amarillento

Vellosa, plana, radiada, o lanosa

Anaranjado En raqueta, clamidospo­ras, cuerpos nodulares

Ocasionales En huso, paredes delgadas, menos de 6 lóc.

Crece en medio con arroz

M. gyp- seum

Rápido [6 d]

Café canela Pulverulenta, granulosa, plana

Café [ma­rrón]

Ocasionales Escasos, en cigarro o salchicha, pareddelgada, 1 a 6 lóc.

Pleomorfismorápido

T. menta­grophytes

Moderado [7 a 10 d]

Blancomarfil

Pulverulenta, granulosa, plana, centro acumi­nado

Vinoso* En raqueta, astas de ciervo, espirales, zarcillos

Abundantes, en racimos, redondos

Escasos, fusiformes, largos, estrechos, en "punta de lápiz"

In vitro perfora pelos en 4 sem. Es ureasa + en 5 a 7 d

T. rubrum Moderado [14 d]

Blanco,difundepigmento

Vellosa, algodo­nosa o granulosa y plana

Rojo sangre Pectinadas,clamidosporas

Piriformes en lágrima, a los lados del filamento

Ocasionales In vitro no perfora pelos, produce pigmento en agar papa y "corn meal". Var. granu- losum es ureasa+

T. tonsu­rans

Moderado [4 a 14 d)

Variable, gris, café [marrón] "sulfuroso"

Crateriforme, cerebriforme, plegada o plana, pulverulenta

Café [ma­rrón] roji*zo

Clamidosporas,artrosporas

Piriforme, en globo aeros­tático

Poco fre­cuentes

No produce pigmento en agar- papa. Requiere tiamina

T. viola- ceum

Lento [14 d] Púrpura o crema

Glabra, cerebri­forme, cérea

Púrpura* Candelabrosfávicos

Poco frecuen­tes

Poco fre­cuentes

Requiere parcial­mente tiamina

T. concen- tricum

Lento [10 d]

Blanco, crema, rojo amarillento

Glabra, plegada No hay "Distorsiona­das", candela­bros

Poco frecuen­tes

En "cola de rata"

50% de las cepas requiere tiamina

T. verruco- sum

Lento [15 a 30 d]

Blanco-grisáceo

Glabra, plegada No hay Clamidosporas en cadenas, "cascabel de serpiente"

En lágrima Crecimiento óptimo a 37 °C. En 80 a 85% requiere inositol

d, días; sem , sem anas; lóc., lóculos; +, positivo; *, no siem pre.

T. concentricum (figura 6-33) genera colonias de crecí- blanda, cerebriform es y que al m icroscopio producen hifasm iento lento y aspecto céreo, de color blanco crem oso o lige- en “asta de ciervo” y clamidosporas; no afecta pelos de laram ente rosado, gris o café (m arrón) claro, de superficie cabeza.

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80 • Sección II - Micosis superficiales

A

Figura 6-24. T. rubrum. A) Colonia. B ] Microconidios y macroco- nidios en salchicha.

T. schoenleinii (figura 6-34A ) da colonias de crecim iento lento con una superficie glabra de color blanco grisáceo, aspecto cerebriform e y micelio sum ergido en los bordes de la colonia. La principal característica es la presencia de hifas en “asta” o “cuerno” (“candelabros fávicos”), es decir, extremos ramificados y redondeados o hinchados. No se encuentran formas de reproducción.

Figura 6-26. T. rubrum, colonia con pigmento rojo.

T. soudanense (figura 6-34B) produce colonias glabras de crecimiento lento, con textura suave y flecos radiados o en for­m a de estrella; el color es anaranjado, pero algunas cepas p ro ­ducen un color rojo con el tiempo. Puede haber hifas a los lados de los filamentos, pero su principal característica es la presencia de hifas ramificadas y reflexivas o hifas en pequeños fragmentos; tal vez se observen m icroconidios piriformes.

Figura 6-25. T. rubrum, colonia con difusión del pigmento. Figura 6-27. Colonias. A) T. mentagrophytes. B ] T. tonsurans.

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Capítulo 6 - Dermatofitosis • 81

Figura 6-28. T. mentagrophytes. A y B) Microconidios redondos y macroconidios. Q Microconidios en racimos e hifas en tirabuzón.

Tienen lim itación geográfica: T. ajelloi, T. equinum var. equinum, T. equinum var. autotrophicum, T. simii, T. gourvi- lii, T. megninii y T. yaoundei.

Género M icrosporum . La especie observada más a m enudo y más im portante en este grupo es Ai. canis (figura 6-35). Se caracteriza por colonias de crecim iento rápido de superficie plana y abundantes hifas aéreas que dan un aspec­to velloso a la superficie; el centro adopta un color café

Figura 6-29. Colonia de T. interdigitale.

(m arrón) claro y hay un color am arillo anaranjado en los bordes y al reverso. Se observan m acroconidios fusiformes de 7 a 20 por 30 a 60 m icróm etros, con extremos afilados y paredes gruesas con espículas o equinuladas (figura 6-2); presentan 1 a 15 lóculos (cuadro 6-7). Se pueden observar hifas en “raqueta”, pectinadas y clam idoconidios (clamidos- poras). Se pueden encontrar formas glabras de textura cérea, vellos m uy finos en la superficie y con micelio sum ergido en los bordes; estas cepas son inestables y se revierten a su for­m a original con la edad. Ai. canis tiene dos variedades: dis- tortum y obesum.

D entro de este género, recupera interés (dado su resur­gim iento) Ai. audouinii, que produce colonias planas de color blanco, textura sedosa y el reverso es de color rosado o durazno (figura 6-36). Puede haber m icroconidios alargados y, si hay m acroconidios, tienen un aspecto deformado. Se conocen dos variedades: langeroni y ñvalieri, aunque algu­nos todavía las consideran especies: Ai. langeroni y Ai. riva- lieri (figura 6-37). La prim era produce colonias de color café (m arrón) o rosado, con surcos radiados; la segunda genera colonias plegadas blanco-grisáceas, céreas, que semejan

Figura 6-30. Colonia de T. erinacei.

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82 • Sección II - Micosis superficiales

Figura 6-31. A) Colonia de T. violaceum. B ) Candelabro fávico.

vidrio de reloj, presenta hifas pectinadas, es decir, con p ro ­longaciones en form a de peine. Por análisis del polim orfism o del DNA amplificado con cebadores arbitrarios (RAPD, del inglés random amplified polymorphic DNA) (RAPD-PCR) se ha m ostrado que M. langeroni y M. audouinii son variantes morfológicas de la m ism a especie. El derm atofito geofílico de m ayor im portancia es M. gypseum (figura 6-38), el cual desarrolla colonias de crecim iento rápido de color canela o café (m arrón) claro y textura pulverulenta; hay m icroconi­dios y m acroconidios fusiformes con puntas romas, paredes gruesas y m enos de seis lóculos.

M. fu lvu m es una especie antes clasificada en el com ple­jo M. gypseum; la colonia es plana y pulverulenta de color café (m arrón) claro o rosado, presenta m acroconidios en form a de bala e hifas en espiral.

M. nanum se clasifica com o geofílico y zoofílico; es p ro ­bable que los cerdos lo adquieran del suelo; las colonias son de color blanco-am arillento y presentan m acroconidios con1 a 3 lóculos.

M. ferrugineum form a colonias radiadas, de color am a­rillento o rojo oxidado; en el análisis m icroscópico se obser­van hifas en bam bú.

Figura 6-32. T. verrucosum. A) Colonia. B ) Clamidosporas en cascabel.

Figura 6-33. T. concentricum. A) Colonia. B ) Filamentos en la capa córnea.

Microsporum gallinae difunde abundante pigmento rosa­do. M. cookei genera colonias granulosas con pigmento roji*zo. M. persicolor da lugar a colonias plegadas pulverulentas en el centro, de color rosado-am arillento y reverso ocre; en agar peptona al 1% producen un color rosado intenso y al m icros­copio son semejantes a las de T. mentagrophytes, con m icroco­nidios piriformes o esféricos e hifas en espiral, pero los macroconidios son más fusiformes y ligeramente rugosos en las puntas; no afecta pelos de la cabeza. M. praecox da colonias granulosas con conidios similares a los de M. gypseum. M. vanbreuseghemii origina colonias algodonosas con pigmento verdoso. Son poco frecuentes y con limitación geográfica.

Género Epiderm ophyton. Sólo tiene una especie pató­gena para seres hum anos, E. floccosum, que es antropófila, y para fines prácticos no afecta pelos de la cabeza, aunque se han inform ado casos excepcionales. Se caracteriza por colo­nias radiadas y finam ente pulverulentas de crecim iento rápi­do, de color verdoso (caqui); cuando envejece aparecen parches algodonosos y plegamientos. Hay m acroconidios de 7 a 12 por 20 a 40 m icróm etros de diámetro, de paredes del­gadas, en form a de m azo o clava con un extrem o redondea­do (figuras 6-3 y 6-39). No hay m icroconidios (cuadro 6-7), pero hay num erosas clamidosporas, sobre todo en colonias viejas; la imagen m icroscópica hace el diagnóstico.

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Capítulo 6 - Dermatofitosis • 83

Figura 6-34. A] Colonia de T. schoenleinii. B ) Colonia de T. souda- nense.

Datos histopatológicosEn las formas superficiales no es indispensable la biopsia ni hay una imagen específica. En epidermis se observa hiperque- ratosis con paraqueratosis y presencia de hifas entre las células córneas. En tiña de la cabeza se detectan los pelos parasitados, con artro sp o ras redondeadas en los folículos o en el e s tra ­to córneo. En la tiña fávica las hifas se encuentran en el estrato córneo, en el tallo piloso y en la cazoleta fávica; hay atrofia folicular (figura 6-40). En la dermis, se presentan vasodilata- ción e infiltrado linfocitario perivascular. A veces la reacción inflamatoria es subaguda o crónica. En las modalidades infla­matorias, predom inan los infiltrados de polimorfonucleares; el querión puede expresar varios patrones inflamatorios que incluyen: 1) perifoliculitis; 2) foliculitis supurativa; 3) foliculi- tis supurativa con dermatitis supurativa; foliculitis supurativa, dermatitis supurativa y granulomatosa, y 4) dermatitis granu­lomatosa supurativa con dermatitis fibrosante. En m anos y pies, predom inan la hiperqueratosis y la acantosis; puede haber espongiosis y formación de vesículas.

En el granulom a derm atofítico se encuentran las espo­ras en el pelo o libres en los tejidos y rodeadas de reacción inflamatoria intensa, incluso con células gigantes de tipo

f \Figura 6-35. M. canis. A ) Colonia. B ] Macroconidios en huso, más de seis lóculos.

cuerpo extraño; en el m icetom a, hay granos de 80 a 500 m icróm etros con filamentos abundantes y fenóm eno de Splendore-Hoeppli. En onicom icosis subungueal, las esporas o los filamentos se observan en el h iponiquio o en el lecho

Figura 6-36. Colonia de M. audouinii.

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84 • Sección II - Micosis superficiales

Figura 6-37. Colonia de M. rivalierí.

ungueal y m uestran distribución horizontal (figura 6-41); la reacción inflam atoria es m ínim a; en la leuconiquia los h o n ­gos se com portan com o saprofitos con hifas “deform adas”, artrosporas e incluso órganos perforadores. Las estructuras fúngicas se visualizan m ejor con tinción de PAS (ácido peryódico de Schiff) o de G om ori-G rocott.

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Figura 6-39. E. floccosum. A] Colonia. B] Conidios en mazo.

Datos de laboratorioLuz de WoodSe realiza en un cuarto oscuro y se utiliza una lám para de luz ultravioleta de aproxim adam ente 366 nm y que da una fluo-

Figura 6-38. M. gypseum. A) Colonia. B) Macroconidios con menos de seis lóculos.

Figura 6-40. Biopsia en tiña de la cabeza, esporas y filamentos en el folículo piloso.

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Capítulo 6 - Dermatofitosis • 85

Figura 6-41. Biopsia en onicomicosis, filamentos en la lámina ungueal.

rescencia verde en pelos m icrospóricos, blanco azulosa en el favus, y no la genera en tiñas tricofíticas (figura 5-1 A).

Intradermorreacción con tricoñtinaCarece de utilidad práctica. La tricofitina es un antígeno que se obtiene de filtrado de cultivos de T. mentagrophytes y, ju n ­to con otros antígenos, valora inm unidad celular. En formas inflamatorias o granulom a localizado, da respuesta positiva o hiperérgica; en m odalidades secas o en uñas, casi siempre resulta negativa; se encuentra positividad en la población en general, que se explica por un contacto previo con el hongo.

Presencia de ureasaEl agar urea base se usa para m edir la presencia de ureasa, se prepara en form a sólida y se coloca en tubos. Un cambio en el color del m edio de am arillo a rojo antes de siete días indica la factibilidad para utilizar la urea (figura 6-42). T. rubrum y T. erinacei son negativos y T. mentagrophytes, T. tonsurans y T. megnini, son positivos; T. raubitschekii (Kwon-Chung y Bennett, 1992) es positivo; ese hongo es sim ilar a T. rubrum, pero por esta característica algunos lo consideran una espe­cie diferente.

Figura 6-42. Prueba de ureasa.

Prueba de órganos perforadoresSe practica in vitro para producir perforaciones transversales en los pelos. Se usan pelos de color claro (de preferencia de niño) o rubios, aunque en veterinaria se usan crines de caba­llo; se esterilizan y se colocan con extracto de levadura dilui­do en una caja de Petri (figura 5-8). Después de la inoculación con la colonia por estudiar se incuban durante dos semanas. P roducen órganos perforadores T. mentagrophytes y Ai. canis, no así T. rubrum y Ai. equinum (cap. 5). Sirve para diferenciar fundam entalm ente T. mentagrophytes de T. rubrum (figura 6-22).

Infección experimentalSe logra en conejillos de Indias (cobayos o cuyos) y se repro­duce la parasitación observada en los seres hum anos.

En las m ascotas el com portam iento es m uy sim ilar a los hum anos (figura 6-43A, B y C).

Temperatura óptima de crecimientoT. verrucosum crece exuberante a 37 °C; los dem ás derm ato- fitos se desarrollan a la tem peratura ambiente.

Crecimiento en arrozSe colocan granos de arroz en un pequeño frasco o botella, se cubren con agua destilada y se ponen en el autoclave para la esterilización. Los hongos se inoculan en la superficie de los granos y se incuban por 7 a 14 días. Esta prueba distingue entre Ai. audouinii que no crece en el arroz, y Ai. canis y Ai. gypseum que crecen abundantem ente.

Requerimientos vitamínicosPerm iten dem ostrar la utilidad de las vitam inas como facto­res de crecimiento, especialm ente en el género Trichophyton. Por ejemplo T. equinum requiere ácido nicotínico, m ientras que T. tonsurans y T. violaceum necesitan tiamina; 50% de las cepas de T. concentricum y 16% de las de T. verrucosum tam-

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8 6 • Sección II - Micosis superficiales

Figura 6-43. A) Mascota con tiña por un hongo zoofílico. B) Acercamiento de alopecia en la tiña microspórica. C] Fluores­cencia en la tiña microspórica (luz de Wood],

bién utilizan tiam ina. T. megnini requiere histidina. Se pue­den usar tubos disponibles en el comercio, del 1 al 7 (Difeo®): el núm ero 1 sólo contiene el m edio base de caseína; el 2, ino ­sitol; el 3, inositol y tiam ina; el 4, tiam ina; el 5, ácido n icoti­nico; el 6, nicotinato de am onio, y el 7, histidina.

Biología molecularLa identificación de las especies de derm atofitos se basa sobre todo en los datos microscópicos y macroscópicos. Empero, las sim ilitudes morfológicas, la variabilidad de especies y el polim orfism o de los dermatofitos, han hecho necesario per­sonal calificado para su identificación, que es compleja y laboriosa; además, el diagnóstico confirm atorio consum e m ucho tiempo. Recientemente se ha encontrado que la apli­cación de quim ioterapia ha contribuido a la ocasional m odi­ficación o alteración de los datos morfológicos de estos hongos, con aspecto y crecim iento atípicos de las colonias, lo cual ha com plicado aún más la identificación basada en características fenotípicas (figura 6-44).

Las técnicas de biología m olecular han tratado de resol­ver esta problem ática, considerando que las diferencias o sim ilitudes entre las condiciones fenotípicas de los derm ato­fitos son el reflejo de su m aterial genético. De hecho, las dife­rencias genéticas se consideran más estables y más precisas que las fenotípicas. Al analizarse los ácidos nucleicos de los géneros Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton y determ inarse la relación G+C que contenía su DNA crom o- sómico, se encontró que está en el orden de 48.7 a 50.3%, el cual es m uy estrecho cuando se com para con un solo género como el de Aspergillus, en el cual es de 48 a 61%. Varios investigadores han centrado su atención en el conocim iento del genom a de los derm atofitos para determ inar las relacio­nes filogenéticas entre sus especies, lo cual ha contribuido al desarrollo de técnicas m oleculares que perm itan la identifi­cación y el estudio epidemiológico de los mismos.

Los investigadores han basado sus estudios principal­m ente en el DNA m itocondrial (mtDNA) y en el DNA ribo- somal (rDNA). Las técnicas de PCR, PCR con secuenciación de polim orfism o de longitud de fragm entos de restricción (RFLP, del inglés restriction fragm ent length polymorphism) (PCR-RFLP), y PCR en tiem po real, han hecho posible la identificación de los derm atofitos en el ám bito de especie, y la posibilidad de d iscrim inar cepas de distintos aislados.

El árbol filogenético de los derm atofitos (figura 6-44) sugiere que T. mentagrophytes var. interdigitale m uestra vínculo con Arthroderma henhamie, y que el teleom orfo deE. floccosum debe encontrarse en Arthroderma. Se han u tili­zado técnicas moleculares, com o la biotipificación para iden­tificación del RFLP del DNA m itocondrial (mtDNA) en T. mentagrophytes, T. rubrum y E. floccosum. Por análisis de RNA se ha encontrado que T. rubrum tiene dos bandas p ro ­m inentes de rRNA. La alta calidad del mtRNA fúngico se ha confirm ado por hibridación con electrotransferencia N or­thern (N orthern blot) con (3-actina cDNA.

Para evaluar la variabilidad genética se ha usado el aná­lisis RAPD que puede utilizarse para la diferenciación de T. mentagrophytes var. interdigitale, T. rubrum y E. floccosum. En general, T. mentagrophytes tiene un taxón heterogéneo, pero T. interdigitale, de acuerdo a sus perfiles de restricción de mtDNA, es hom ogéneo en Japón y muy sim ilar a A. van- breuseghemii. Puede considerarse que T. tonsurans y T. schoenleinii son variantes de T. mentagrophytes.

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Capítulo 6 - Dermatofitosis • 87

E. floccosum

Figura 6-44. Àrbol filogenètico en dermatofitos. [Modificada de Topley & Wilson's Microbiology and microbial infections. Voi 4. 9th ed. London. Arnold 1998.]

Se ha detectado heterogeneidad m olecular de Microspo- rum y presencia del complejo M. canis, que en sentido amplio es zoofílico, pues hay otras especies relacionadas desde el punto de vista biológico, com o M. audouinii, M. langeroni, M. rivalieri, M. distortum, M. equinum y M. ferrugineum que son conespecíficas con M. canis. Los epítetos distortum, equi­num, langeroni y rivalieri hoy en día se están reduciendo a sinónimos. Por m edio de RAPD-PCR, se ha m ostrado que M. langeroniiy M. audouinii son variantes m orfológicas de la mism a especie.

En la onicomicosis, para aum entar la sensibilidad y la especificidad del m étodo de diagnóstico molecular, se ha empleado PCR seguida de RFLP; en la PCR se ha encontrado amplificación de los fragmentos del gen que codifican para 18S-rRNA en uñas enfermas, no así en uñas sanas; para reco­nocer las especies se han empleado los patrones obtenidos del RFLP usando la enzima de restricción HaelII, lo que ha ayuda­do al reconocimiento de las distintas especies involucradas. Por otra parte, la PCR en tiem po real com binada con el RFLP, y la PCR anidada (nested PCR) se han utilizado para secuenciar el gen 28S del RNA ribosomal, con la finalidad de lograr una rápida detección e identificación de aislados de dermatofitos y otros hongos patógenos relacionados con los especímenes.

O tros genes, com o el gen que codifica para la quitina sintetasa I (CHSI, del inglés chitin synthase I gene) o el gen que codifica para la DNA topoisom erasa II (TOP2) se han empleado com o blanco para la identificación de especies de dermatofitos.

Las técnicas basadas en biología m olecular hacen posi­ble la identificación de especies de derm atofitos y la d iscri­m inación de distintos aislados en el ám bito de cepas.

Complicaciones

zo de glucocorticoides tópicos puede dar lugar a candidosis (candidiasis) agregada (figura 20-9). En formas inflam ato­rias, puede haber lesiones a distancia (ides), com o pápulas, vesículas e incluso eritem a nudoso o polimorfo.

Diagnóstico diferencialLa tiña de la cabeza, con derm atitis seborreica, alopecia areata, tricotilom anía, psoriasis, lupus eritem atoso discoide, im pétigo y foliculitis; la tiña del cuerpo, con psoriasis, der­m atitis seborreica (sobre todo con las llamadas eccemátides figuradas), pitiriasis rosada, liquen simple, eccema numular, granulom a anular, liquen plano, lupus eritematoso, pitiriasis versicolor (figuras 7-2 a 7-5) y eritem a anular centrífugo. El tokelau, con ictiosis y psoriasis. La tiña de la ingle, con can­didosis (figura 20-9), eritrasm a (figura 27-1), psoriasis inver­tida, derm atitis seborreica y derm atitis por contacto; la de la barba, con sicosis vulgar, sifílides y acné; la de m anos, con psoriasis, eccema dishidrótico y derm atitis por contacto; la de los pies, con psoriasis palm oplantar, impétigo, queratóli- sis plantar (figuras 29-1 y 29-2), dishidrosis, candidosis, que- ratosis arsenical e infecciones por Hendersonula o Scytalidium (figura 31-23). La tiña de uñas, con candidosis (figuras 20-11 y 20-12), otras micosis o distrofia ungueal. La enferm edad derm atofítica con tuberculosis y sífilis terciaria.

Desde el punto de vista micológico, en el examen direc­to se puede confundir con filamentos de Candida (figura 20-15), Malassezia sp. (figura 7-7) y Exophiala (Hortaea) werneckii (figura 9-4). Los derm atofitos pueden confundirse entre sí.

Tratam ientoInfección agregada y derm atitis por contacto; en pies, erisi- Las tiñas secas de la cabeza curan solas al llegar la pubertad;pela; en ingles, derm atitis crónica, o la aplicación a largo pía- las formas inflamatorias desaparecen de m anera espontánea

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88 Sección II - Micosis superficiales

en semanas o meses y dejan alopecia perm anente; aun así, dada la contagiosidad en las prim eras y la m orbilidad en las segundas, siempre deben ser tratadas por el médico. El tra ta ­m iento más adecuado es la griseofulvina, 10 a 20 m g/kg de peso al día y, en casos resistentes, hasta 30 mg durante 8 a 12 semanas. En mayores de 12 años de edad, se proporcionan 500 m g/día (aunque algunos autores recom iendan dosis mayores para la griseofulvina m icronizada). Se aum enta la absorción si se tom a el m edicam ento después de ingerir ali­m entos con grasas, leche o helados; la disponibilidad de este m edicam ento es cada vez más lim itada en todo el m undo.

Es posible agregar antim icóticos tópicos o disulfuro de selenio al 2.5% o azoles en cham pú para elim inar las esporas viables de la superficie de la piel cabelluda; luego de una semana, ya no hay transm isión. Conviene frotar ligeramente las zonas afectadas durante el baño para elim inar pelos o escamas parasitados. El tratam iento dura de 2 a 3 meses (se aconseja prolongarlo un mes luego de la curación). Se deben buscar animales o parientes infectados y utilizar blanquea­dores para desinfectar fómites (fomes).

En querión de piel cabelluda, algunos recom iendan prednisona, 2 m g/kg de peso corporal al día durante las p ri­meras dos semanas junto con los antimicóticos, y otros, 20 m g/día durante cinco días, e iniciar los antim icóticos al te r­cer día. Sin embargo, estudios com parativos no han m ostra­do superioridad de la griseofulvina con prednisona en com paración con el antim icótico solo, aunque quizá sean útiles los glucocorticoides orales al finalizar el tratam iento para dism inuir el grado de alopecia cicatrizal.

Se puede utilizar con igual eficacia terbinafina, 125 mg/ día, si los pacientes pesan 20 a 40 kg, y 62.5 m g/día si pesan menos de 20 kg. En niños de más de 40 kg, la dosis es la de adultos, de 250 mg o 10 mg/kg, y la dosis ponderal es de 3 a 6 m g/kg/día y en caso de tiñas tricofíticas se adm inistra durante dos semanas com o m ínim o y en caso de m icrospó- ricas durante cuatro semanas, aunque en ocasiones hay que prolongarlo más tiempo. O tra alternativa en tiñas m icrospó- ricas es el itraconazol, 100 m g/día por cuatro sem anas o en niños 3.3 a 6.6 m g/kg/día. Tanto la terbinafina com o el itra­conazol tam bién pueden adm inistrarse com o terapia in ter­m itente (“pulsos”) de una sem ana cada mes, por lo m enos tres meses; persiste en el estrato córneo tres a cuatro semanas después de haber term inado el esquem a terapéutico; es posi­ble proporcionar fluconazol en dosis semanales de 6 a 8 m g/ kg/día durante 20 días. En M. canis, no se ha precisado la eficacia verdadera de la terbinafina, ni la dosis, aunque se recom ienda el doble.

Tienen interés histórico el acetato de talio y la radiotera­pia para provocar depilación transitoria, así com o la depila­ción manual.

En otras ubicaciones, como en el cuerpo, las ingles, las m anos y los pies, sólo se recom iendan antim icóticos sistémi- cos cuando hay formas disem inadas, resistentes a tratam ien­to local, recurrentes o en m odalidades inflam atorias o profundas. En adultos, se utilizan las dosis que siguen: gri­seofulvina, 500 m g/día, y ketoconazol, 200 mg; este últim o sólo se recom ienda en tratam iento a corto plazo dada la

posibilidad de aparición de hepatitis (aun cuando esto es poco frecuente, 1 por 10 000); itraconazol, 100 m g/día en una sola toma; en piel lampiña, se pueden usar 400 m g/día por una sem ana y en los pies por una a dos semanas. La dosis de terbinafina es de 250 m g/día por vía oral por 1 o 2 sem a­nas, y la de fluconazol, de 150 mg en dosis única semanal. En el tokelau es m uy eficaz la griseofulvina.

En formas frecuentes y no complicadas, casi siempre basta el uso de fármacos por vía tópica. Pueden emplearse m edicam entos clásicos, com o los toques yodados al 0.5 a 1%, el ungüento de W hitfield (vaselina con ácido salicilico al 3% y ácido benzoico al 6%) o tolnaítato al 1% en solución, crem a o polvo; este grupo tam bién com prende tolciclato, tolindato, p irro ln itrina y ácido undecilénico, así como gri­seofulvina tópica. Hay m uchos imidazoles tópicos y se encuentran en aum ento constante: m iconazol al 2% o clotri- m azol al 1% (crema o solución) aplicados dos veces al día, isoconazol (crema o solución), oiconazol (crema), tiocona- zol (crema o solución), sulconazol (crema), econazol (crema o solución), ketoconazol (crema), bifonazol (crem a o solu­ción); tam bién la naftifina y la terbinafina (crema, solución y em ulsión-gel), la ciclopiroxolamina (crem a o solución) y la butenafina (crema y solución al 1%); pueden aplicarse una o dos veces al día.

Los polvos antim icóticos se indican en pies y se reco­m iendan a largo plazo. En tiñas hiperqueratósicas de pies y m anos, algunos sólo utilizan pastas exfoliativas a base de áci­do salicilico o urea. En general, en tiñas de la piel lam piña bastan cuatro semanas de tratam iento, pero éste puede p ro ­longarse en ingles, m anos y pies. Las terapéuticas son sus­ceptibles de acortarse con los nuevos derivados, pues en algunas localizaciones bastan siete días de tratam iento, por ejemplo con terbinafina, o con el uso de lipogeles.

En caso de infección secundaria, se utilizan fomentos con antisépticos, ácido acético, clioquinol, retapam ulina, m upirocina, fusidato sódico o tin tura de Castellani; si hay celulitis, se prescriben antibióticos sistémicos. C uando hay derm atitis por contacto, conviene tratarla antes de p ropor­cionar antimicóticos.

En general las uñas son resistentes al tratam iento tópico, y se aum enta la penetración de los fármacos por m edio de oclusión y con coadyuvantes en el transporte; conviene al m ism o tiem po elim inar la queratina infectada m ediante extirpación quirúrgica parcial o elim inación de restos quera- tinizados; tam bién se pueden usar sustancias químicas que disuelvan la queratina, com o urea al 40%. La avulsión ungueal increm enta el índice de curación de 47 a 82%, al igual que la com binación de un antim icótico sistèmico con un tópico.

Para m edir la eficacia de un com puesto en la uña, se m arca ésta en la un ión sana y enferm a (técnica de Zaias) y se m ide m ensualm ente; esta técnica tan sencilla perm ite observar si hay m ejoría o invasión fúngica proximal. Por vía oral es útil la griseofulvina, 1 g/día, por lo m enos durante 6 a 12 meses. El ketoconazol, 200 m g/día por el m ism o periodo, es eficaz pero no se recom ienda su uso a largo plazo por el riesgo de hepatotoxicidad, aum ento asintom àtico de trans-

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Capítulo 6 - Dermatofitosis • 89

am inasas, así com o p o r la in terferencia con la b iosíntesis de andrógenos. El itraconazol se indica en dosis continuas de 200 m g/día durante tres meses, o en terapia interm itente (pulsos), 400 mg una sem ana de cada mes, durante al m enos cuatro meses.

La terbinafina se utiliza en dosis continuas de 250 m g/ día durante 3 a 4 meses o en terapia interm itente, 500 mg una sem ana de cada mes, durante al m enos 3 o 4 meses. El fluco- nazol se proporciona en dosis de 150 mg en una dosis sem a­nal durante 8 a 12 o hasta 24 meses, o en la dosis de 300 mg que perm ite acortar el tiem po de tratam iento. Estudios de m edicina basada en evidencias han revelado que los tra ta ­m ientos estándar con itraconazol producen 25 a 40% de uña libre de enferm edad, y con terbinafina, 35 a 50%. En onico- micosis en SIDA, se recom ienda la terbinafina, por su m ejor absorción ante gastropatía y pocas interacciones en el ám bito del citocrom o P-450.

Entre los m edicam entos locales más recom endables figura el barniz de tioconazol al 28%, la am orolfina al 5%, el ciclopirox al 8% o el bifonazol al 1% com binado con urea al 40%. Esta últim a com binación, aplicada bajo oclusión, p er­mite la avulsión quím ica ungueal en dos a cuatro semanas, lo que acorta el tiem po de tratam iento; por la incom odidad relativa, se recom ienda cuando hay pocas uñas afectadas, en niños o ancianos, en pacientes con infecciones mixtas, o ante contraindicaciones para antim icóticos sistémicos. También se indica la avulsión quirúrgica de la parte afectada de la uña o el uso de una fresa dental, siem pre com binando con un m edicam ento oral que habitualm ente se proporciona por un tiem po más breve. Se ensayan otros barnices, entre ellos el de terbinafina, así como tratam ientos con láser de dióxido de carbono ( C 0 2), y terapia fotodinám ica.

Se han propuesto criterios de curación en onicomicosis que incluyen com o datos principales: 1) ausencia de signos clínicos (uña norm al) o 2) exam en directo, o cultivo, o ambos, negativos, acom pañados de cualquiera de los signos m enores siguientes: a) hiperqueratosis subungueal m ínim a distal y b) engrosam iento leve de la lám ina ungueal, dado

que la persistencia de alguna de estas últim as alteraciones no necesariam ente traducen persistencia de la infección cuando el tratam iento ha sido adecuado.

Por o tra parte, los siguientes datos indican fracaso del tratam iento: 1) alteraciones sugestivas de onicomicosis en > 10% de la superficie ungueal; 2) cambios de coloración (blanco-amarillento, anaranjado o café [m arrón]); 3) onicó- lisis, y 4) hiperqueratosis lateral y del borde de los pliegues ungueales laterales.

Pueden presentarse recurrencias en 10 a 53% de los casos.

Resulta más útil el tratam iento sistèmico y tópico com ­binado, pues perm ite usar itraconazol, terbinafina o flucona- zol por m enor tiempo, lo que evita efectos colaterales e interacciones. En el capítulo 35 se presenta más inform ación sobre las indicaciones y las contraindicaciones de los antim i­cóticos.

PrevenciónSon recom endables las m edidas higiénicas generales: evitar el uso de ropa sintética m uy entallada, y sudoración excesiva; secado cuidadoso de los pies después del baño; evitar el abu­so de calzado cerrado, de m aterial plástico, o de tenis. En uñas, corte y lim ado frecuente durante el tratam iento; la aplicación de antim icótico local tras la curación, de prefe­rencia en barniz, previene recurrencias.

En animales hay una vacuna contra T. verrucosum que se aplica con cierto éxito en Rusia y algunas partes de Europa.

PronósticoEs benigno; algunas form as curan solas, otras son de evolu­ción crónica; hay m odalidades molestas por el p rurito o por la deform ación estética; en la cabeza quizá sea im portante la alopecia cicatrizal. Las form as inflamatorias, sobre todo en los pies, pueden ser m inusvalidantes.

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7 Pitiriasis versicolor

Fue individualizada por Robert Willan en 1801. En 1846, E. Eichstedt propuso el origen micótico y el nombre, y en 1847 los completó T. Sluyter. En 1853 Charles-Phillipe Robin con­sideró al parásito un dermatofito y lo llamó Microsporum furfur y, a la enfermedad, tinea versicolor. En 1874, el histólo­go y fisiólogo francés Louis Charles Malassez señaló su natu­raleza levaduriforme y, en 1889, Iienri Ernest Baillon creó el género Malassezia en honor del autor anterior.

En los años subsiguientes muchos autores pretendieron el aislamiento, y la mayoría observó sólo las levaduras y éstas fueron colocadas en el género Pityrosporum (Raymond Jacques Adrien Sabouraud, 1904) y luego reconocidas como P. ovale (Aldo Castellani y Albert John Chalmers, 1913). Tra­tando de mantener un solo género, H. W. Acton y G. Panja en 1927 crearon M. ovalis. Entre 1933 y 1934, L. S. Huang y Rhoda Benham, cada uno por su cuenta, demostraron la lipofilia de P. ovale. En 1935, F. D. Weidman aisló Pityrospo­rum pachydermatis de la piel de un rinoceronte y B. A. Gus- tafson en 1955 lo identificó como agente causal de otitis externa en perros. En 1951, Morris Gordon cultivó el hongo y describió así una tercera especie, P. orbiculare, que la asoció a piel sana y al agente de pitiriasis versicolor. En 1984, en la revisión taxonómica de Yarrow y Ahearn se consideró a esta levadura perteneciente al filo (phylum ) basidiomicotina y a la familia Cryptococcaceae. En 1990, Robert B. Simmons y Evelyne Guého aislaron M. sympodialis, y ese mismo año los mismos autores confirmaron el estatus. En 1992, M. J. Mar- con y D. A. Powell hicieron una revisión de las enfermedades causadas por Malassezia y en 1996 se añadieron cuatro espe­cies más: M. globosa, M. slooffiae, M. restricta y M. obtusa. En el año 2000, Vicente Crespo-Erchiga y colaboradores demos­traron que la pitiriasis versicolor se debe fundamentalmente a M. globosa, M. sympodialis y M. slooffiae. En 2002, Sugita y colaboradores describieron M. dermatis a partir de un paciente con dermatitis atópica, y en 2003 y 2004, M. japóni­ca y M. yamatoensis; en 2004, Hirai y colaboradores descri­bieron M. nana, y en 2007 Cabañes y colaboradores, M. equina y M. caprae a partir de animales domésticos.

SinonimiaTiña o tinea versicolor.

DefiniciónMicosis superficial de distribución mundial ocasionada por una especie de Malassezia (Malassezia furfur, sensu lato), que

• Cuadro 7-1. Antiguos sinónimos de las especies de Malassezia

Malassezia furfur ([Robin] Baillon, 1889]Microsporon furfur [ Robin, 1853]Pityrosporum orbiculare [Gordon, 1951]Malassezia ovalis [Acton y Panja, 1927]Pityrosporum ovale [Castellani y Chalmers, 1913]Malassezia furfur M. globosa M. sympodialis M. restricta

predomina en tronco y hombros, y se caracteriza por m an­chas hipocrómicas, de color café (marrón) o rosado, cubier­tas por descamación fina y de evolución crónica y asintomática; es poco frecuente en niños y en la cara. La taxonomía del género Malassezia, desde su creación, siempre ha sido motivo de controversia. Hoy en día Pityrosporum y Malassezia se reconocen como sinónimos, y se deja a este último término como válido (cuadro 7-1).

Datos epidemiológicosEs de distribución mundial. Comprende 5% de las micosis en general y 20% de las superficiales. La endemia en climas templados es de 0.5 a 4%, y en los calurosos de hasta 50%; la incidencia aumenta en verano.

Afecta a ambos sexos, con leve predominio en mujeres. Se ha observado desde antes de las dos semanas de edad has­ta después de los 90 años, con predominio de los 20 a 30 años; en niños se observa en 5 a 12%, con una edad prome­dio entre los 8 y 11 años de edad; es más frecuente en zonas tropicales, y es rara en ancianos. Quizá la mayor frecuencia de estas micosis a partir de la adolescencia se deba a cambios hormonales que inducen aumento de la producción de sebo, por lo cual es rara en niños; sin embargo, se ha observado en Túnez con una frecuencia de 11.8% en pediatría, mientras que en Tailandia se ha aislado en hasta 47% de los recién nacidos sanos, lo cual señala la importancia de factores cli­máticos y quizá genéticos en la colonización de la piel. Ocu­rre en cualquier raza y estado socioeconómico. No es muy importante en pacientes con infección por virus de la inmu- nodeficiencia humana (VIH), pero es frecuente en sujetos con otras alteraciones inmunitarias. No se ha demostrado contagio; la forma conyugal es excepcional.

Las especies de Malassezia se han reconocido como colonizadoras de la piel en varios animales: osos, monos, cerdos, elefantes, rinocerontes y pájaros, y M. pachydermatis en el conducto auditivo externo de perros.

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Capítulo 7 - Pitiriasis versicolor • 93

Malassezia furfur

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M. sympodialis M. restricta

Figura 7-1. Representación esquemática de especies de Malassezia en pitiriasis versicolor [sensu lato M. furfur), y formas en cultivo de M. globosa, M. sympodialis y M. restricta. [Modificada de Crespo-Erchiga V, Ojeda A, Vera A et al. Mycology of pitiriasis versicolor. J Mycol Med, 1999;9:143-148.]

EtiopatogeniaTradicionalmente, se ha considerado que Malassezia furfur es el agente causal de la pitiriasis versicolor (figura 7-1); empero, se aísla Ai. globosa en 97%, y en una tercera parte de estos casos se ha relacionado con Ai. sympodialis; son menos frecuentes M. slooffiae (7%) y M. furfur. En pacientes con psoriasis se han identificado como asociaciones más fre­cuentes Ai. sympodialis-M. slooffiae, seguida de Ai. sympo- dialis-M. furfur. El género Malassezia se ha reclasificado y se han reconocido 13 especies de acuerdo con sus característi­cas morfológicas, fisiológicas y moleculares (cuadro 7-2). Se ha colocado en Basidiomycota en la familia Cryptococca- ceae, y comprende levaduras que se reproducen por blasto- conidios; muchas de las especies tienen requerimientos absolutos de lípidos (lipofílicas) como fuente de carbono, y entre sus diferentes especies hay gran variedad morfológica y de tamaño, así como en su capacidad de formar filamentos.

Todas las especies de Malassezia son dependientes de lípidos excepto M. pachydermatis, y poseen características morfológicas estables, a excepción de M. furfur (la cual cuen­ta además con tres serovariedades denominadas A, B y C con base en antígenos de superficie específicos para grupo). Las estructuras fúngicas son redondas o globosas (Ai. globosa y a veces Ai. furfur), ovoides (Ai. sympodialis, Ai. slooffiae, M.

restricta y Ai. furfur) o cilindricas (Ai. obtusa y Ai. furfur). Todas estas levaduras se han clasificado por comparación de secuencias de subunidades de rRNA.

Tales levaduras se encuentran como comensales entre la microbiota cutánea, pero también pueden ser agentes causa­les en enfermedades dermatológicas como la pitiriasis versi­color, en la cual no está clara la transformación de un microorganismo saprofítico hacia patógeno. En años recien-

• Cuadro 7-2. Género Malassezia

M. furfur [[Robin] Baillon, 1889}M. pachydermatis [[Weidman] Dodge, 1935)M. sympodialis [Simmons y Cuého, 1990]M. globosa*[Cuého, Midgley y Guillot, 1996)M. slooffiae*[Guillot, Midgley y Guého, 1996)M. restricta* [Guého, Guillot y Midgley, 1996]M. obtusa*[Midgley, Guillot y Guého, 1996]M. dermatis [Sugita, Takashima, Shinoda,.Suto, Unno, Tsubui,

Ogawa, Nishikawa, 2002)M. japónica [Sugita, Takashima, Kodama, Tsuboi, Nishikawa, 2003)M. nana [Hirai A, Kano R et al. 2004]M. yamatoensis [Sugita T et al. 2004)M. equi, M. caprae [Cabañas, Theelen, Castella, Bockhout, 2007)

*En 1992, Kwon-Chung y B ennett cuestionaron el es ta tu s de estas es­pecies.

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94 • Sección II - Micosis superficiales

tes se han reconocido como patógenos oportunistas que cau­san infecciones invasivas.

Se encuentran en zonas con gran cantidad de glándulas sebáceas, como piel cabelluda, cara, oído externo, pecho y espalda; su presencia aumenta con la edad, especialmente en la pubertad. Colonizan folículos y se encuentran en gotas de grasa de corneocitos.

En individuos sanos, las especies de Malassezia varían con la región corporal estudiada. En el tronco se han aislado M. sympodialis, M. globosa, M. furfur y M. slooffiae, mientras que en la piel cabelluda, además de estas especies, se ha halla­do M. restricta, y a partir de escamas procedentes del con­ducto auditivo externo, M. restricta, M. globosa y M. sympodialis. La infección se produce por la invasión de las capas externas del estrato córneo, después de su conversión de comensal levaduriforme en parásito filamentoso. No se sabe con exactitud si la inflamación y la descamación son causa o consecuencia de la sobrepoblación fúngica. Se ha especulado que el hongo activa la vía alterna del comple­mento y ocasiona inflamación y recambio epitelial excesivo. En pacientes con pitiriasis versicolor se han encontrado alte­raciones en la respuesta humoral, con aumento en la produc­ción de IgG, así como un defecto de la producción de linfocinas, con desaparición de células T reactivas en sangre periférica y disminución de la producción de IL-2 e IFN-a. No están claros los mecanismos mediante los cuales Malas­sezia evade la respuesta inmunitaria, aunque probablemente se deba a los mananos y lípidos de su pared. Malassezia tiene propiedades adyuvantes, tal vez vinculadas con resistencia a la fa*gocitosis; en estudios in vitro se observan mecanismos dependientes de la producción de ácido azelaico que llevan a la liberación de radicales oxidativos por los neutrófilos, que pueden reducir la actividad de los macrófa*gos. Por otra par­te, recientemente se ha identificado un tipo de receptor en macrófa*gos conocido como “Mincle” que reconoce la m año­sa en las paredes celulares de Malassezia e interactúa especí­ficamente con la misma, lo que desencadena su activación y consiguiente producción de citocinas y quimiocinas. En un futuro, este dato podría ser importante para explicar la res­puesta inmunitaria a estas especies de hongos.

Los cambios de coloración se han explicado por la pro­ducción de ácido dicarboxílico, en especial ácido azelaico que actúa sobre los melanocitos e inhibe la dopa-tirosinasa, lo cual se manifiesta como hipocromía; también pueden explicar estas alteraciones pigmentarias metabolitos lipidíeos depen­dientes de tirosinasa, como pitiriacitrina y pitirialactona; en las lesiones hipercrómicas, se ha señalado aumento del tama­ño de los melanosomas, y se han propuesto dos hipótesis: la primera se relaciona con el aumento del espesor de la capa córnea en individuos de piel oscura, y la segunda propone la existencia de un infiltrado inflamatorio más intenso que actua­ría como estímulo a los melanocitos, lo cual daría por resulta­do el aumento en la producción de melanina.

Por otra parte, de acuerdo a la interacción de Malassezia con su microambiente, la levadura estimularía la producción de pigmento utilizando como recurso el triptófano conteni­do en el sudor; aunque se ha observado in vitro que Malas-

sezia es capaz de producir por sí mismo un pigmento semejante a la melanina.

Como la infección es más frecuente en zonas tropicales, se considera factor predisponente el aumento de la tempera­tura y humedad, y es probable que la exposición a rayos sola­res UVA en niños conduzca a la formación de ácidos grasos hidroxilados que actúen como sustratos para el crecimiento de las levaduras. También Malassezia se ha relacionado con trasplante, uso de glucocorticoides sistémicos, desnutrición y embarazo o uso de anticonceptivos, infecciones crónicas, aplicación de aceites o lubricantes en la piel, y uso de prendas sintéticas. La oclusión influye por aumento en la producción de C 0 2, con modificaciones subsiguientes del pH cutáneo y alteraciones de la microbiota que conducen a mayor desarro­llo de especies de Malassezia. Su presencia en recién nacidos al parecer depende de influencias climáticas y genéticas (se ha observado que la colonización cutánea empieza a partir del tercer día de vida extrauterina y se incrementa significa­tivamente después de la primera semana) y en circunstancias anormales, como prematurez, hospitalización o uso de ven­dajes oclusivos; en recién nacidos que tienen un catéter insertado y que presentan infección sistèmica por Malas­sezia, la colonización de la punta del catéter parece provenir de la piel del paciente; la extensión y diseminación dependen del estado de los mecanismos de defensa del huésped. Con todo, se ha observado que este no es el único mecanismo por medio del cual este hongo puede causar fungemia, puesto que se han identificado especies de Malassezia en un porcen­taje pequeño de cultivos de aspirado bronquial en recién nacidos intubados y hospitalizados en unidades de cuidado intensivo.

El embarazo constituye una circunstancia especial, en la cual hay alteraciones fisiológicas significativas en la madre, como incremento de la función de la corteza suprarrenal, con aumento en la secreción de las glándulas sebáceas y depresión de la respuesta inmunitaria mediada por células, lo cual en potencia contribuye al desarrollo de Malassezia, que ocasiona foliculitis.

Se ha relacionado con otras enfermedades dermatológi­cas, pero la aparición de levaduras y su aspecto morfológico no parecen mostrar un claro vínculo con la gravedad de der­matitis seborreica, foliculitis, blefaritis y dermatitis atópica de la cabeza y el cuello; se observa mejoría con el uso de tra­tamientos antifúngicos.

Malassezia no ataca el tallo piloso ni las mucosas, pero se ha observado que al parasitar la capa córnea se introduce en los folículos pilosebáceos, y se ha aislado también en fro- tis de mucosa nasal, lo que sugiere que estas localizaciones podrían ser un refugio contra la terapéutica tópica, lo que explicaría las recidivas.

Características ecológicas de MalasseziaDurante más de 100 años se ha reconocido que su hábitat natural es la piel de animales de sangre caliente, en especial

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Capítulo 7 - Pitiriasis versicolor • 95

el ser humano. Por lo general, en países fríos se observan levaduras esféricas de 2 a 8 micrómetros de diámetro en gru­pos, asociadas a hifas de 10 a 25 micrómetros de largo por 2 a 5 micrómetros de ancho; son curvas y pueden variar de longitud. En zonas tropicales y ocasionalmente en templa­das, es posible hallar levaduras ovales y cilindricas pequeñas con filamentos delgados y largos. Quizá estas diferencias morfológicas se relacionen con las distintas especies de Malassezia. Para esto será necesario crear estudios inmuno- lógicos o moleculares in situ, y determinar si hay más de un agente etiológico involucrado; según estudios europeos, se ha encontrado M. globosa en 97% de los pacientes con piti­riasis versicolor, sola en 60% y asociada a M. sympodialis en 29% y a M. slooffiae en 7%.

Poco se sabe del proceso de invasión e infección por estos microorganismos, debido a la falta de modelos adecua­dos para estudiar la colonización temprana; se han utilizado estrato córneo desecado de cadáveres y cultivos de querati- nocitos; aun así, no se ha logrado la transformación de leva- dura-hifa, seguramente por la falta de componentes lipídicos u otros factores del huésped. En la pitiriasis versicolor, los filamentos son las formas dominantes, y en la dermatitis seborreica o en la colonización de la piel, las levaduras. Tam­bién es posible que la morfología de los elementos fúngicos, como variaciones del tamaño de las levaduras y las hifas en la capa córnea, sea atribuible al engrosamiento de la capa cór­nea o a su baja viabilidad.

ClasificaciónUbicación: localizada, diseminada, eritrodérmica.

Disposición: punteada, numular, en placas, reticular, folicular o seudopapular.

Cromatismo: hipercrómica, hipocrómica d’emblée y poslesional, atròfica.

Malassezia se ha relacionado con enfermedad cutánea, folicular, ungueal y lacrimal; se ha descrito una forma granu- lomatosa verrugosa ocasionada por M. pachydermatis y exis­te relación con otros padecimientos no dermatológicos, como otitis, sinusitis, neumonía intersticial, peritonitis y septicemia.

A fin de abarcar el espectro de enfermedades causadas por Malassezia o relacionadas con la misma, se ha propuesto el término malasseziasis o malasseziosis y tres categorías: 1) cutánea: a) pitiriasis versicolor o malasseziasis cutánea clásica; b) malasseziasis-tiña para casos inflamatorios dife­rentes a PV y presencia de filamentos, y c) asociaciones con presencia de levaduras; 2) profunda, y 3) sistèmica.

Cuadro clínicoSe calcula que el periodo de incubación es de 15 días. Las lesiones dermatológicas tienen distribución centrípeta, afec­tan preferentemente las partes anterior y posterior del tórax, las raíces de las extremidades, y el cuello, pero pueden exten­derse al abdomen, las nalgas y a toda la extensión de las

extremidades y, en mujeres, hacia sitios de contacto con ropa interior sintética. La distribución de las lesiones por lo gene­ral guarda relación directa con la densidad de glándulas sebáceas en la piel.

En escolares, hay evidente predominio de lesiones facia­les; en lactantes, las lesiones predominan también en la cabe­za; sobre todo en frente, mejillas, región preauricular, en zonas interciliares, surcos nasogenianos, e incluso pueden observarse lesiones en la zona del pañal (figuras 7-2 a 7-5). En países tropicales incluso se ha localizado en el pubis en mujeres y en el pene en hombres. Se caracteriza por manchas lenticulares de 2 a 4 mm o 1 a 2 cm de diámetro cubiertas de descamación fina (Pityron, furfur = salvado). La descama­ción queda más de manifiesto si se raspa la piel con una cure- ta o simplemente con la uña (signo de Besnier o del uñazo). En sus inicios y en partes cubiertas, la dermatosis se mani­fiesta por manchas color rosado o café (marrón) claro; des­pués se tornan café oscuro (figura 7-5), pero las más frecuentes son hipocrómicas y, en ocasiones, vitiligoides (acromia parasitaria) (figura 7-2). En personas de piel clara,

Figura 7-2. Pitiriasis versicolor acromiante. A] Eritrodérmica; B] punteada.

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96 • Sección II - Micosis superficiales

Figura 7-3. Pitiriasis versicolor infantil, lesiones interciliares.

quizá se detecten lesiones eritematosas, más evidentes des­pués de la exposición al Sol (pitiriasis versicolor rubra). Hay una forma dermatofitoide caracterizada por placas con “seu- do” borde activo pero con cambio de coloración central; una forma atrófica que se considera una complicación después de la aplicación de corticosteroides fluorados y que recuerda lesiones de anetodermia de Jadassohn, y otra con máculas oscuras (pitiriasis versicolor nigra), así como la transforma­ción eventual de una a otra o a la forma alba. Todas las m an­chas pueden tener la misma tonalidad o presentar diferentes coloraciones (versicolor: que cambia de color). Estas últimas

Figura 7-4. Pitiriasis versicolor infantil.

Figura 7-5. Pitiriasis versicolor. A] Eritematosa; B] hipercromiante.

son más evidentes en personas de piel morena o que acos­tumbran el bronceado.

Las lesiones, por lo general en “confeti”, pueden coales- cer y constituir placas de mayor tamaño y formas variadas, casi siempre con bordes redondeados y, a veces, con diferen­tes tonalidades. En ocasiones, las manchas son puntiformes y perifoliculares, y dan el aspecto de pápulas.

Es una micosis asintomática o que puede acompañarse de prurito leve. En general la evolución es crónica, y varía de una semana a muchos años; se ha observado evolución hasta de 30 años y es más prolongada en regiones calientes y húme­das. Muchas veces hay acromia residual, que no desaparece sino hasta que el paciente vuelve a exponerse al Sol. Puede relacionarse con enfermedades del colágeno.

Foliculitis. Es una modalidad más intensa, aparece en adultos jóvenes, se localiza en las partes anterior y posterior del tórax, los hombros, a veces en el cuello y los flancos, casi nunca en la cara; se manifiesta por una erupción súbita de pápulas foliculares eritematosas o pústulas de 2 a 4 mm, pru- riginosas, sin comedones, y puede precipitarse por exposi­ción a la luz solar (figura 7-6). Es probable que la foliculitis

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Capítulo 7 - Pitiriasis versicolor • 97

A

Figura 7-6. Foliculitis por Malassezia; A ] Papular; B ] pustular.

sea monomorfa: papular, moluscoide y pustular, o polimor­fa: papulopustular; la foliculitis se relaciona con dermatitis seborreica, acné, pitiriasis versicolor, aplicación de corticos- teroides tópicos e inmunosupresión (p. ej., síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA]).

Pustulosis cefálica neonatal. Aractigni y colaboradores la describieron por vez primera en 1991. Ocurre como exan­temas pustulares o papulopustulares de la cara, piel cabellu­da y cuello en recién nacidos, semejantes en clínica al acné neonatal o a la miliaria sebácea; de cualquier modo, las pápu­las y pústulas no son foliculares. Se ha vinculado con M. fu r ­fur y M. sympodialis.

Los criterios diagnósticos que se han formulado al res­pecto son los siguientes: 1) pústulas no foliculares localiza­das en piel cabelluda, cara y cuello; 2) inicio en el primer mes de vida; 3) examen micològico directo de lesiones pustulosas que muestra Malassezia-, 4) eliminación de otras causas de pustulosis neonatal, y 5) respuesta favorable al tratamiento con ketoconazol tópico al 2%.

Onicomicosis. De esta onicopatía por Malassezia hay escasos informes en la literatura médica. La relación entre levaduras de Malassezia y onicopatías se reportó desde 1982.

Dicha levadura se ha encontrado asociada en ocasiones a C. albicans y T. rubrum; no está claro si es un verdadero hongo patógeno o un colonizador secundario. Se han descri­to hiperqueratosis subungueal distal y onicólisis. En zonas endémicas se llegan a encontrar estructuras micóticas en los raspados subungueales de pacientes con pitiriasis versicolor, muy extensas y activas.

Dacriocistitis. Hay obstrucción del saco lagrimal con inflamación y lagrimeo.

Papilomatosis confluente y reticulada de Gougerot y Carteaud. Se presenta con una proporción entre mujeres y varones de 2.5:1. Predomina en individuos de raza negra. En algunos casos se ha observado la presencia de M. furfur y M. sympodialis. No está perfectamente aclarada su relación con este cuadro clínico; es probable que sea multifactorial y que las levaduras de Malassezia estén involucradas en la patoge­nia de algunos casos con patrones clínicos semejantes a la pitiriasis versicolor. Se trata de un trastorno de la queratini- zación con aumento del número de células transicionales entre el estrato granuloso y córneo (observadas por micros­copía electrónica) y la presencia de Malassezia parece deber­se a la hiperqueratosis más que a un efecto patogénico.

Es una dermatosis localizada principalmente en el tron­co y en el cuello. Se observan lesiones de aspecto aterciopela­do y pigmentado en un patrón reticular que algunos autores señalan como pápulas queratósicas con aumento progresivo de número y tamaño; llegan a coalescer en placas de aspecto relativamente verrugoso.

Otitis. Se han descrito casos de otitis maligna externa debida a M. sympodialis. Esta variedad clínica se caracteriza por eritema y celulitis del conducto auditivo externo que puede causar destrucción del hueso temporal y los tejidos blandos adyacentes, con diseminación subsiguiente de la infección hacia la base del cráneo.

Dermatitis seborreica

Se define como un proceso crónico inflamatorio, eritema- toso y descamativo acompañado de secreción alta de sebo. Es un proceso multifactorial donde Malassezia puede o no estar presente como cofactor (figuras 7-7 y 7-8).

Son factores importantes la composición del sebo y el aumento de la alcalinidad cutánea (el incremento de la sudoración ecrina y la oclusión, que aumentan el pH y la pCO?); hay aumento de ésteres séricos y transformación de triglicéridos en ácidos grasos de cadenas más cortas con efecto irritante que inducen y favorecen la descamación y la alcalinización, así como la pérdida transepidérmica de agua, consecuencia de la actividad de lipasa de Malassezia; esta última al parecer carece de un gen para codificar sintasa de ácidos grasos, lo cual se compensa con una abundancia de genes que codifican para hidrolasas (lipasas, fosforilasas, aspartatoproteasas y esfingomielinasas).

La dermatitis seborreica (figura 7-9) predomina en varones, con una frecuencia de 2 a 5% en la población

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98 • Sección II - Micosis superficiales

Figura 7-7. Examen directo de Malassezia, imagen en albóndi­gas y espagueti. A] Azul de lactofenol; B] tinta Parker azul.

general. En 80% de los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se observan lesiones muy intensas que constituyen uno de los indicadores cutáneos más tempranos. La incidencia de esta dermatosis también es alta en pacientes atópicos. Las lesiones están localizadas en la piel cabelluda (cuero cabelludo), en la línea de implantación del pelo, región interciliar, cejas, bordes palpebrales, surco del ala nasal, y pabellones auriculares; en tronco afecta las regiones preesternal e interescapular y los pliegues submamarios, y con menos frecuencia el pubis y los genitales. Las lesiones en la cara constan de eritema leve a moderado, con descamación fina en su superficie; en el tronco y las extremidades las lesiones pueden adoptar formas caprichosas, circinadas y con diferentes tonalidades, y se conoce también como eccemátide petaloide (figura 7-10).

En la piel cabelluda se distingue por la presencia de descamación que puede ser fina y fácilmente despren- dible o gruesa y adherente, que se asienta sobre piel que muestra eritema leve o moderado, con prurito de intensi­dad variable. En lactantes recibe el nombre de “costra de

Figura 7-8. Malassezia spp. [P. ovalé), frotis, tinción de Cram.

leche” por el aspecto oleoso de color blanco-amarillento de las escamas.

Pitiriasis capitis

Se ha propuesto “pitiriasis capitis” o caspa como un nombre genérico para explicar un fenómeno reactivo que se caracteriza por inflamación subclínica de la piel cabelluda que da por resultado pérdida en la cohesión de los queratinocitos y, en consecuencia, descamación excesiva, no inflamatoria. Puede ser esporádica, recurrente o constante. Algunos consideran a estos dos procesos enfermedades distintas, mientras que otros opinan que la caspa es una forma leve de dermatitis seborreica.

Es la expresión de una calprotectina con la liberación local de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) por los

Figura 7-9. Dermatitis seborreica.

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Capítulo 7 - Pitiriasis versicolor • 99

Figura 7-10. Eccemátide seborreica o petaloide.

queratinocitos, y es probable que intervenga el sistema neuroinmunocutáneo al inducir prurito por neuro- mediadores. Pueden encontrarse bacterias o Malassezia spp. que quizá desempeñen una función proinflamatoria e inmunógena. En individuos predispuestos, la levadura activaría la vía alterna del complemento, provocando una respuesta inflamatoria.

Dermatitis atópica y psoriasis

La dermatitis atópica es un padecimiento de base genética, crónico y recurrente de la piel, que se caracteriza por reactividad muy alta de esta última a estímulos físicos e irritantes directos.

Se conoce poco sobre el papel real de Malassezia; sin embargo, la mejoría de los pacientes con algunos tratamientos antifúngicos hace pensar en estos hongos como importantes alergenos que provocan la reacción cutánea. La colonización ocurre en 33% de los niños de 1 a 24 meses de edad con dermatitis atópica, y se ha corroborado la existencia de diversas especies de Malassezia en los pacientes con psoriasis. Se cree que el aumento de la asociación de psoriasis y esta levadura se relaciona con la aplicación de ungüentos con fines terapéuticos.

Algunas formas de psoriasis, sobre todo en piel cabelluda (sebo-psoriasis) pueden estar relacionadas con levaduras lipófilas, debido a que mejoran con tratamientos tópicos con ketoconazol. Esto ha sido apoyado por datos que muestran que en los pacientes colonizados por Malassezia existe regulación ascendente de la expresión de varias moléculas, entre ellas el factor de crecimiento transformante (3, proteína de choque térmico 70 y cadenas de integrina, las cuales se han relacionado con hiperproliferación y migración de células epidérmicas. Se ha encontrado sobreexpresión de todas estas moléculas en piel con psoriasis colonizada en comparación con aquella no colonizada.

Infección sistèmica. Es la menos frecuente; se ha obser­vado en recién nacidos con enfermedad cardiovascular y en adultos inmunosuprimidos con enfermedad gastrointestinal, así como en sujetos cateterizados y con inmunosupresión que reciben hiperalimentación parenteral lipidica. Las estan­cias prolongadas en unidades de cuidado intensivo favorece­rían la colonización y posterior contaminación de los catéteres por la manipulación, y una vez que las levaduras alcanzan el torrente sanguíneo, la mayoría probablemente queda atrapada en la circulación pulmonar, lo que podría explicar la dificultad para aislarlas en hemocultivos. Hay fungemia y quizá aparezcan manifestaciones pulmonares, peritonitis y pústulas en la piel.

Estudio micològicoEl examen directo se efectúa con hidróxido de potasio o cin­ta adhesiva transparente (Scotch tape test) (figura 7-7). Su principal característica es la producción de esporas gemantes unipolares que dejan una cicatriz o collarete en la base del brote, las células pueden ser ovoides, esféricas o alargadas. Se pueden observar una estructura uniforme o variada y pre­sencia de filamentos. Muchas veces se encuentran cúmulos o racimos de esporas ovaladas o redondeadas de 4 a 8 micró­metros, y filamentos fragmentados, cortos, sinuosos, en for­ma de S itálica (S) de 2 a 4 micrómetros, los cuales en ocasiones son largos y delgados; ambos elementos pueden presentarse en forma independiente y, si lo hacen juntos, dan la imagen característica de “albóndigas y espagueti”.

El diagnóstico de pitiriasis versicolor se confirma fácil­mente si se agrega una solución a partes iguales de tinta Par­ker azul e hidróxido de potasio (KOH) al 20% (Cohen, 1954) (figura 7-7 B), o de azul de metileno al 50% con ácido acético al 5%. La tinción de Albert (azul de toluidina, verde de mala­quita, ácido acético glacial, etanol y agua destilada) facilita la observación de estructuras que se tiñen de color púrpura. Una técnica sencilla y fidedigna es la biopsia de superficie con cianoacrilato y tinción de PAS (ácido peryódico de Schiff).

Cuando las blastosporas y los filamentos se asientan sobre escamas gruesas, no se visualizan con tanta claridad como las hifas de los dermatofitos; se ha incrementado la sensibilidad utilizando en el examen directo el negro de clo- razol o el blanco de calcoflúor en un microscopio de fluores­cencia que también permite observar la viabilidad del hongo, ya que esta última sustancia presenta afinidad por la celulosa y la quitina de la pared celular de los organismos fúngicos, con lo que se logra una observación más clara de los elemen­tos fúngicos, así como de las bases de gemación.

Otra técnica (Padilha-Goncpalves) consiste en tomar las escamas con varias cintas adhesivas, sumergir éstas en azul de algodón durante varios minutos, enjuagar con agua corriente para eliminar el exceso de colorante, secar con papel filtro, deshidratar al hacerlas pasar dos veces por alcohol absoluto, y colocar en xileno en un tubo de centrifugación. Con este pro­cedimiento, el xileno disuelve la cinta y las escamas quedan libres en el tubo. Después de centrifugación y decantación, las escamas se concentran en el fondo, se recolectan con un asa de

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100 • Sección II - Micosis superficiales

Figura 7-11. Malassezia spp. [ Pityrosporum orbiculare). A) Colonias en

platino, se ponen en una laminilla con bálsamo de Canadá y se coloca un cubreobjetos antes de observar.

La técnica de Gram es tradicional y fácil de realizar en pitiriasis capitis y dermatitis seborreica, donde se observan las esporas ovales y prácticamente nunca formas filamento­sas (figuras 7-8 y 7-11).

Las colonias de Malassezia son de color blanco-amari­llento, cremosas y muy frágiles (figuras 7-11A y 7-12). Con excepción de M. pachydermatis que crece en medio de ruti­na, los demás tienen requerimientos absolutos de lípidos, que se pueden obtener al incluir en el medio de cultivo áci­dos grasos de cadena larga. Se han usado en medios sólidos, como agar micobiótico o extracto de malta, adicionados con aceite de oliva o ácido oleico, pero también se utilizan monoestearato de glicerol, Tweens, y los lípidos presentes en las sales biliares y la leche de vaca (Oxgall, Difeo). La tempe­ratura óptima de crecimiento es a 32 a 35 °C, y atmósfera húmeda; algunas colonias se inhiben a 37 °C. Una manera muy sencilla es esterilizar el aceite por separado y, cuando se encuentra a 50 °C, mezclarlo y vertirlo en tubos o cajas. Se puede añadir Tween 80 al 0.2%. El medio de cultivo en espe­cial diseñado para estas especies de hongos es el de Dixon, que contiene peptona, agar bacteriológico, bilis desecada, Tween 40, monooleato de glicerol, y que se incuba a 31 °C durante 72 h, con mejor desarrollo de las colonias.

El uso de Tweens indica la existencia de variaciones de los requerimientos de ciertos lípidos específicos en los aislados de Malassezia, las cuales ayudan en la identificación de especies.

La reacción de catalasa se determina utilizando una gota de peróxido de hidrógeno 10 volúmenes sobre el frotis o en el portaobjetos. La producción de burbujas de gas indica liberación de oxígeno, y positividad de la reacción. Para M. pachydermatis, la reacción de catalasa por lo general es nega­tiva o muy débil, mientras que M. restricta es la única especie lípido-dependiente que no presenta esta reacción.

En los casos localizados a piel basta el examen directo; no es necesario el cultivo, pero sí lo es en infecciones sistémi-

Sabouraud con aceite de oliva. B ] levaduras de M. furfur [Gram, 100x].

cas usando los medios ya descritos; no se ha logrado poner medio adecuado en los nuevos sistemas para hemocultivos. En los auxonogramas estándar, M. pachydermatis puede generar reacciones positivas con glucosa, glicerol y sorbitol, pero la estructura microscópica es fundamental para la iden­tificación, como ausencia de filamentos, presencia de gema­ción monopolar, reacción de ureasa positiva y coloración inmediata con tinta Parker.

La morfología del género Malassezia se ha descrito in vitro con base en cultivos obtenidos del medio de Dixon modificado, los cuales crecen a temperaturas óptimas de 32 a 35 °C (figura 7-1). M. furfur produce colonias convexas, lisas con variantes rugosas, posee estructura variada con células alargadas (elongadas), esféricas u ovales y algunos filamentos. Por microscopía electrónica, es factible ver una pared multi- laminar, engrosada y con estriaciones diagonales. M. sympo- dialis da colonias planas o ligeramente convexas, produce levaduras pequeñas, ovales, y a veces los brotes de levaduras hijas adoptan un aspecto simpodial (figuras 7-1 y 7-12).

M. pachydermatis produce colonias convexas de superfi­cie lisa, de color beige (beis) y a veces rosado pálido, no es lípido-dependiente, crece en medios convencionales, y las células son pequeñas y casi cilindricas, con brotes germinati­vos de base ancha. M. globosa produce colonias de crecimien­to lento, plegadas, rugosas y de color crema; corresponde desde el punto de vista morfológico a P. orbiculare-, genera células esféricas de 6 a 8 micrómetros de diámetro con yemas de base ancha, y se pueden observar filamentos cortos; es incapaz de utilizar cualesquiera de los Tweens como única fuente lipídica. M. slooffiae se ha aislado de piel de cerdos; sus colonias son finamente plegadas, produce células pequeñas y cilindricas a menudo en pares con base ancha. M. restricta con frecuencia se halla en asociación con otras especies y seguramente enmascarada por éstas; tiene características res­tringidas incluso en la actividad de catalasa. M. obtusa da levaduras cilindricas, se confunde con M. furfur pero sus requerimientos son similares a los de M. globosa y M. restric-

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Capítulo 7 - Pitiriasis versicolor • 101

Figura 7-12. Malassezia sympodialis. A] Malassezia sympodialis; B) M. furfur; C] M. restricta: D) M. globosa.

ta, y puede formar filamentos en cualquier punto de la célula madre. M. dermatis produce colonias convexas, de color ama­rillo pálido, con margen continuo o lobulado, y crece bien en todos los Tweens. La micromorfología es variable; compren­de células esféricas, ovales y elipsoidales (2 a 5 pm x 2 a 7 pm). Se puede observar gemación simpodial. Las colonias de M. japónica crecen después de siete días, son de color amarillo pálido, brillantes a opacas, plegadas, con margen continuo o lobulado. Las células son esféricas, elipsoidales u ovales (2 a 5 x 2 a 7 pm). La gemación es simpodial. Las células de las colonias de M. capare son elipsoidales o globosas y las de M. equina son ovoides. M. caprae muestra fuerte actividad |3-glucosidasa en contraste con M. equina que no la presenta.

Cuando una cepa no produce ésteres etílicos en los cul­tivos, se trata de una infección debida únicamente a M. fu r­fur, pues cuando está mezclada con otras especies aparecen dichos ésteres en mayor o menor cantidad.

Datos histopatológicosNo debe realizarse biopsia para el diagnóstico. Las alteracio­nes se limitan a hiperqueratosis ortoqueratósica y a la pre­sencia del parásito como hifas de 2 a 4 micrómetros y

levaduras de 3 a 5 micrómetros (figura 7-13). Se visualizan con hematoxilina-eosina (HE) o mejor con PAS, Gomori- Grocott y rojo Congo; también se observan en el infundíbulo folicular. Estudios recientes han mostrado una imagen acan- tósica en casos papulares, y dilatación vascular en las formas eritematosas; con PAS se ha observado ausencia de granulo­sa en áreas cercanas a los filamentos, y presencia exclusiva de éstos en la vecindad del acrosiringio.

En la foliculitis, los folículos están dilatados por querati- na y las levaduras se extienden al infundíbulo y conducto pilosebáceo; hay reacción inflamatoria con neutrófilos, linfo- citos, histiocitos, e incluso células gigantes.

En las formas atróficas (poiquilodérmicas) las alteracio­nes comprenden pérdida del patrón retiforme de la epider­mis, ectasia vascular y adelgazamiento de las bandas de colágeno dérmicas. Puede haber infiltrados inflamatorios perivasculares.

El estudio histopatológico de la papilomatosis confluen­te y reticulada muestra hiperqueratosis, papilomatosis y acantosis. Se observan además áreas de atrofia focal del estra­to espinoso de Malpighi. Los vasos sanguíneos de la dermis papilar se encuentran dilatados y muestran un infiltrado inflamatorio linfocítico leve.

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102 • Sección II - Micosis superficiales

Figura 7-13. Biopsia de pitiriasis versicolor (Malassezia sp.], tin ­ción de PAS y Comori-Crocott [40x}.

Mediante microscopia electrónica se encuentran mela- nocitos tumefactos grandes, vacuolización de las mitocon- drias e intensa degeneración de algunas células en las zonas hipopigmentadas. Además, en las hiperpigmentadas existen melanosomas anormales de gran tamaño, y en las hipopig­mentadas, de tamaño menor que lo normal.

Datos de laboratorioCon luz de Wood, las lesiones presentan fluorescencia de color oro o amarillo-verdoso (figura 7-14); empero, la inten­sidad de la fluorescencia no siempre es proporcional al grado de las lesiones, puesto que en ocasiones una pitiriasis versi­color con manifestaciones clínicas evidentes muestra fluo­rescencia mínima, sobre todo cuando la piel está humedecida por sudor. Se carece de pruebas intradérmicas prácticas. En investigación se detectan anticuerpos y se hacen técnicas de inmunofluorescencia indirecta.

En el conejillo de Indias (cobayo o cuyo) y el ratón blan­co, se ha obtenido una dermatosis experimental muy similar a la de seres humanos. No se presenta en ratones sin pelo, quizá por la distrofia de folículos pilosos y glándulas sebá­ceas. Este modelo ha permitido mejorar la evaluación de los antimicóticos.

Figura 7-14. Pitiriasis versicolor bajo luz de Wood.

El estatus de la especie fue confirmado por estimación del porcentaje del contenido de G y C en el DNA por reaso­ciación de DNA, así como cariotipificación al usar electrofo- resis pulsada y secuenciar subunidades de ácido ribonucleico ribosomal (rRNA). Hay heterogenicidad genética. Es posible tipificar cepas al comparar fragmentos de restricción de DNA, sondas moleculares y reacción en cadena de la poli- merasa (PCR). Los métodos actuales para identificar a los hongos de este género incluyen técnicas moleculares como la cariotipificación, análisis por polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP, del inglés restriction frag­ment length polymorphism), secuencias de rRNA y DNA, y características fisiológicas como la asimilación de diferentes fuentes de lípidos. En fecha reciente, estudios moleculares han revelado que la pared celular de M. sympodialis se encuentra compuesta principalmente por ( 1- 6)- (3- d -

glucanos, lo que también puede ayudar a distinguir esta especie de otras como M. furfur, la cual posee principalmen­te en su pared celular residuos de (l-6)-|3-galactofuranosilo relacionados con los galactomananos.

Puesto que Ai. pachydermatis no necesita lípidos para su desarrollo, la identidad de las especies restantes se ha confir­mado mediante estudios de DNAn/DNA. Datos basados en estudios con electroforesis pulsada en campo de gel (PFGE, del inglés pulsed field gel electrophoresis) han mostrado que las especies de Malassezia poseen diferentes cariotipos.

Diagnóstico diferencialCon vitÍligo, leucodermia punteada, pitiriasis rosada, nevos, tiña del cuerpo (figura 6-10), dermatitis seborreica, eritras- ma (figura 27-1), casos indeterminados de lepra. Las formas atróficas llegan a confundirse con micosis fungoide.

En el estudio micològico, debe distinguirse de Candida spp. (figuras 20-15 y 20-23) y dermatofitos (figura 6-20).

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Capítulo 7 - Pitiriasis versicolor • 103

Pronóstico y tratamientoSu importancia es estética; es una dermatosis asintomática y crónica que puede persistir por tiempo indefinido. Cursa con exacerbaciones en lugares calientes y húmedos, y remi­siones espontáneas en clima frío y templado; esto no sólo depende del ambiente, también influyen raza, cantidad de parásitos, enfermedades subyacentes y respuesta del hués­ped. Hay buena respuesta al tratamiento, pero las recurren­cias son la regla; en lugares tropicales se presentan antes de un año en 60%, y en dos años en 80%. Después del trata­miento, quizá quede hipocromía residual varios meses, hasta que el paciente vuelve a asolearse el siguiente verano.

Localmente se utilizan lociones, cremas o jabones con áci­do salicilico o azufre al 1 a 3%, toques yodados al 1%, ungüen­to de Whitfield, hiposulfito de sodio al 20% en solución acuosa, tiosulfito de sodio al 20% en solución acuosa o alcohólica, pro- pilenglicol al 50% en solución alcohólica, tolnaftato, tolciclato, pirrolnitrina, ácido undecilénico, ácido retinoico en loción o crema al 0.005%, ciclopiroxolamina al 1% en crema, terbinafi- na al 1% en crema, solución o gel, butenafina al 1% en crema o solución, cualquiera de los imidazoles tópicos al 1 o 2%, cham­púes con disulfuro de selenio al 2.5%, piritione de zinc (el cual es útil tanto por su poder antimicótico-bactericida como por su capacidad antiinflamatoria por medio del decremento en la producción de IL-1 por parte de los queratinocitos) o de keto- conazol al 2%. Las lociones y las cremas se aplican a diario durante 3 a 4 semanas; los champúes se dejan en cabeza y piel afectada unos minutos y se enjuagan, se recomienda 2 a 4 semanas; algunos aconsejan después del tratamiento inicial, control mensual con champú al 1% o con los jabones o pro­ductos locales mencionados.

Se ha probado una formulación de ketoconazol al 1% en espuma, que en esquema de aplicación una vez al día por dos semanas tiene una eficacia comparable con otras formulacio­nes tópicas de azoles.

Por vía sistèmica, se utiliza ketoconazol por vía oral en varios esquemas: 400 mg/día en una sola dosis, o 200 mg/día por 10 a 30 días; con el esquema de 10 días hay que esperar la curación 20 días más tarde; en casos muy extensos, es prefe­rible el esquema a largo plazo. Con la dosis única se aconseja baño previo y estimulación posterior de sudoración sin lava­do por lo menos en 24 horas.

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El pramiconazol, un nuevo derivado azólico, se admi­nistra en dosis de 200 mg por vía oral una vez al día durante 2 a 3 días, con buena tolerabilidad y eficacia.

Las foliculitis no muestran respuesta a los antibióticos, pero sí a los derivados azólicos, en particular administrados por vía sistèmica. En dermatitis seborreica, especialmente en pitiriasis capitis, se han usado estos últimos, en particular en forma de champúes o espumas, y en fecha reciente la ter- binafina por vía oral y tópica. En dermatitis seborreica facial y de pliegues también se utilizan los inhibidores de calcineu- rina como el pimecrolimús y tacrolimús.

Como tratamiento de la discromía en las variedades hiperpigmentadas se ha estudiado el efecto de la cicloserina (un compuesto inhibidor de pigmentos derivados de triptó- fano con actividad de transaminasa) aplicada por vía tópica en solución acuosa con respuesta favorable al quinto día en estudios clínicos preliminares.

PrevenciónSe recomienda higiene adecuada, uso de ropa absorbente y muda frecuente, cambio de clima o evitar sudar y aplicación local de aceites o el uso de glucocorticoides, así como control de enfermedades subyacentes, como la diabetes.

Algunos recomiendan un preparado tópico, como cre­mas, polvos o champúes antimicóticos, o jabones con azufre y queratolíticos dos días por mes, ketoconazol por vía oral, 200 a 400 mg dos días al mes, o itraconazol en dosis única mensual de 400 mg por vía oral.

En el caso de infecciones en niños internados en unida­des de cuidado intensivo se recomiendan medidas higiénicas regulares, dado que las levaduras pueden persistir en el cris­tal de las incubadoras alrededor de dos meses. El lavado de manos cuidadoso de trabajadores de la salud que tienen con­tacto con animales de compañía es una medida preventiva eficaz para evitar la transmisión nosocomial.

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Piedras

La piedra blanca fue descrita por vez primera en 1865 por H. Beigel en Londres en un postizo (chongo); mediante obser­vación directa precisó la naturaleza fúngica, pero no logró el aislamiento, y llamó al agente causal Champignon des chig- nons; es probable que su aislamiento se haya contaminado pues las ilustraciones recuerdan un Aspergillus, que fue estu­diado por L. Rabenhorst. En 1901, Malgoi-Hoes describió la variedad negra.

En 1890, G. Behrend creó el género Trichosporum, y en 1902, J.P. Vuillemin, con lógica clínica y etiológica, denomi­nó a la piedra blanca “tricosporia nodosa”, y al agente causal, Trichosporum beigelii; en 1926, N. Ota lo llamó Trichosporon cutaneum.

En 1911, W. Horta diferenció perfectamente ambos tipos de piedra, y llamó Trichosporon al hongo de la negra; en 1913, E. Brumpt lo denominó Trichosporon hortai, y en 1928, E Fonseca y Aréa Leáo lo cambiaron por Piedraia hortae.

En 1938, M.C.P. Langeron revisó la literatura médica y conjuntó los hallazgos históricos, y en 1951, M.J. Scott des­cribió el primer caso en Norteamérica.

SinonimiaEnfermedad de Beigel, tiñe a nodosa, tricosporia nodosa, pie­dras nostras, piedra alba, piedra nigra.

DefiniciónMicosis benignas y superficiales caracterizadas por cúmulos fúngicos con aspecto nodular, más o menos duros y adheri­dos al pelo de axilas, pubis, barba o de cabeza; son de color café (marrón), amarillento o negro, y constituyen la variedad blanca originada por especies de Trichosporon, en especial T. inkin, T. asahii (T. cutaneum, T. beigelii) y T. mucoides, y la variedad negra, por P. hortae; casi nunca se encuentran ambas en el mismo pelo.

Datos epidemiológicosLa piedra blanca es una micosis cosmopolita poco frecuente. Predomina en varones jóvenes, y se ha descrito en niños; se han observado casos familiares pero es poco contagiosa; no hay pruebas concluyentes de transmisión sexual. Se ha suge­rido predisposición individual y en la transmisión parecen intervenir fómites (fomes), como peines, brochas, recipien­tes para lavarse el pelo y cosméticos. Es favorecida por la humedad y la diabetes, y probablemente por el síndrome de

inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Se encuentra en todos los continentes; hasta 1987 no se había reconocido en África; la prevalencia es alta en Gabón; predomina en Europa, este de Asia (en especial Japón y Rusia) y Latinoamérica, y es menos frecuente en climas fríos, como en Finlandia. Se ha presentado una forma genitopubiana epidémica en estudian­tes brasileños, y en adultos jóvenes en Houston. Se ha infor­mado en portadores sanos hom*osexuales, ahora con mayor frecuencia que la forma localizada a la cabeza. En Brasil pre­domina T. beigelii, seguido por T. inkin. También se ha encontrado en caballos y perros. Los mismos agentes causa­les pueden originar afección de piel y uñas o generar enfer­medad sistèmica. Algunos autores llaman “tricosporosis” a las infecciones localizadas y “tricosporonosis” a las disemi­nadas, pero siguiendo la terminología actual, es mejor lla­marlas infecciones por Trichosporon spp.

La piedra negra está limitada a climas tropicales y sub­tropicales con lluvias abundantes. Predomina en Sudamérica y sudeste de Asia, lava, Vietnam del Sur e islas del Pacífico. En Brasil, se ha encontrado en indios xingu y zoro con una prevalencia de más de 50%. En África central se ha hallado un padecimiento similar en primates debido a otras especies de Piedraia, como P quintanilhae. Se ha comunicado un caso de piedra negra por T. ashaii.

EtiopatogeniaLa variedad blanca es ocasionada por una levadura asexua­da, T. ashaii (T. beigelii, T. cutaneum), que por sus caracterís­ticas comunes con Cryptococcus, se incluye en el subfilo (subphylum) Basidiomicotina. Vive como saprofito en el sue­lo, agua, vegetales, en animales o sus excretas e incluso en el tubo digestivo, la piel y excretas de los seres humanos.

Estudios ultraestructurales han revelado que, a diferen­cia de otros hongos, en forma parasitaria se encuentran las formas de reproducción del hongo unidas por un cemento, e incluso por fuera de las estructuras nodulares se han identi­ficado las esporas.

Estas mismas estructuras se han demostrado en la ropa interior de un paciente, lo que puede explicar la reinfección y aparente falta de respuesta al tratamiento.

El hongo se localiza por debajo de la cutícula del pelo, sin afectar la corteza ni la médula (figuras 8-1 y 8-2). T. beigelii es el lectotipo y T. cutaneum es un sinónimo que debe abando­narse. Sin embargo, recientemente T. cutaneum y T. beigelii se transfirieron a T. ashaii. Las especies aceptadas del género Trichosporon (Behrend) son: T. ovoides (Behrend), T. inkin (Oho ex Ota; do Carmo Sousa, van Uden), T. asahii (Akagi),

IOS

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106 • Sección II - Micosis superficiales

Piedra blanca

Piedra negra

Figura 8-1. Representación esquemática de piedras. Figura 8 -2 . A ] Piedra blanca. B] Trichosporon spp.

T. asteroides (Fissuricella filamento), T. cutaneum (De Beur- mann et al.) y T. mucoides (Evelyne Guého, M. Smith). T. inkin es el agente causal más frecuente de piedra blanca geni­tal, y junto con T. asahii y T. mucoides han quedado compren­didos en alteraciones sistémicas y mucocutáneas y piedra blanca. Los factores predisponentes son estados neutropéni- cos, intervención quirúrgica de válvulas cardiacas, quemadu­ras extensas, heridas quirúrgicas abiertas y tratamiento con esteroides. Puede coexistir con otros microorganismos cori- neiformes, así como con Cephalosporium acremonium y con el bacilo aerobio Brevibacterium mebrellneri.

Las características morfológicas son muy parecidas, por lo que se necesitan estudios moleculares para la identifica­ción.

TaxonomíaFamilia CryptococcaceaeSubfamilia TrichospovoideaEspecie Trichosporon beigelii ([Küchenmeister, Raben-

horst] Vuillemin, 1902)Trichosporon cutaneum (Ota, 1926)

Trichosporon beigelii fue clasificado como basidiomiceto en 1971 por Kreger-van Rij y Veenhuis, se relaciona con Filo- basidiella, y ha sido confirmado por secuencia parcial de 26S ácido ribonucleico ribosomal (rRNA). En Trichosporon y Malassezia se han aplicado secuencias de rRNA. El primero es un complejo de seis especies, y la segunda, de 13 (cap. 7).

La variedad negra se estudia dentro de las feohifomicosis superficiales; es ocasionada por P. hortae, ascomiceto dematiá- ceo que tiene una localización subcuticular, sin atravesar la corteza, pero debido a la presión se rompe la cutícula y el hon­go envuelve el pelo y puede envainarlo formando un seudopa- rénquima con aseas in vivo; sin embargo, en los sitios más afectados crece en contacto íntimo con la corteza y puede haber desaparición completa de haces de microfibrillas.

En estudios ultraestructurales in vivo, se ha observado que el hongo destruye la cutícula y puede penetrar la corteza; se han caracterizado dos tipos diferentes de digestión; esto, junto con la lenta degradación de la queratina y la organiza­

ción estromática compacta, explican la larga supervivencia del hongo. También por microscopía electrónica y microaná- lisis de rayos X se ha demostrado la presencia de fósforo, azu­fre y calcio que forman parte del material extracelular e influyen sobre la organización del seudoparénquima. Pueden estar presentes debido a la capacidad de los pigmentos tipo melanina de secuestrar iones y formar sulfatos y fosfatos que constituyen el material extracelular. Piedraia sólo ocasiona piedra negra y es el único hongo que produce colonización macroscópica y que cumple su ciclo completo en el ser huma­no, incluso la producción de ascosporas en pelos vivos.

Ocurre transmisión cuando las ascosporas salen de las aseas durante el lavado y mojado del pelo; por tal razón, se consideran predisponentes la sudoración y los lavados con agua.

Cuadro clínicoPiedra blancaAfecta el pelo de la piel cabelluda, menos a menudo de bar­ba, bigote, axilas y región genitopubiana, y rara vez cejas y pestañas (figuras 8-1 y 8-2). Se caracteriza por ‘nodulos” adheridos al pelo y que miden en promedio 1.5 mm de diá­metro, aunque pueden variar de 0.5 a 4 mm; son fusiformes, translúcidos y blandos; en ocasiones se forman manguitos irregulares de color blanco-amarillento, café (marrón), gris o roji*zo (figuras 8-3 y 8-4). Su denominación no está justifica­da pues carecen de la consistencia pétrea y no siempre son blancos.

Son asintomáticos, se presentan en número de 1 a 10 a lo largo del pelo; al tacto dan sensación de rugosidad y pue­den desprenderse con facilidad.

Estos nodulos no constituyen un motivo de consulta y muchos casos se encuentran durante exploración dermato­lógica por otras causas. Se han observado en personas sanas, en zonas perigenital y perianal, sobre todo en hom*osexuales. La localización en el escroto se ha denominado “piedra blan­ca genital”. Pueden originar invasión diseminada y profunda en personas inmunodeficientes. Se han descrito lesiones

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Figura 8-3. Piedra blanca. A ) En pelo oscuro; B] en pelo castaño.

semejantes a eccema en individuos con leucemia que están recibiendo quimioterapia.

Piedra negraSe ubica sólo en el tercio distal del pelo de la piel cabelluda (cuero cabelludo). Se caracteriza por nodulos de 0.5 a 4 mm de diámetro, de color café (marrón) oscuro o negro, fusifor­mes, cónicos o duros y firmemente adheridos al pelo (figuras8-1 y 8-5); al pasar el peine dan la sensación de arena.

Estudio micológicoPiedra blancaEn ocasiones, con luz de Wood ésta da fluorescencia de color blanco amarillento o amarillo verdoso. En el examen directo al microscopio con hidróxido de potasio se observa parasita- ción ectothrix (figura 8-2); entre las células de la cutícula hay

Capítulo 8 - Piedras • 107

Figura 8 -4 . Piedra blanca, examen directo. A] Con KOH; B) con tinta Parker azul.

filamentos de 2 a 4 micrómetros de diámetro, tabicados, con artrosporas rectangulares, ovoides y redondeadas que al agruparse adoptan formas poliédricas; se tiñen rápidamente con tinta Parker azul (figura 8-4).

El cultivo debe realizarse en medio de Sabouraud simple o adicionado con cloranfenicol, a temperatura ambiente (25 °C). En 10 a 12 días, las colonias miden 1 cm de diámetro, son lisas, de color blanco o crema por ambos lados; la superficie es plisada o cerebriforme, en ocasiones brillante o un poco húmeda; su consistencia se compara con la de la mantequilla. Con el tiempo se secan y pierden brillo (figura 8-6).

En el estudio al microscopio hay seudofilamentos o fila­mentos septados de 2 a 4 micrómetros, artrosporas rectan­gulares y blastosporas redondas u ovales que nacen de manera unilateral o a partir de los ángulos de las artrosporas; puede haber clamidosporas (figuras 8-2 y 8-6). En etapas tar­días aparecen órganos de fijación (appressorium), ramifica­ciones en forma de coliflor con brazos cortos constituidos por dicotomías sucesivas.

Las colonias crecen mejor entre los 27 y los 37 °C, son sensibles al Actidione, y utilizan inositol. Son ureasa-positi- vas después de 18 a 24 h a 37 °C; reducen tetrazolio (color rosado) luego de 24 a 48 h a 27 °C. Se necesitan estudios bioquímicos para la identificación de la especie. Utilizan varios azúcares, como dextrosa, lactosa, D-xilosa e inositol, no asimilan nitrato potásico, y producen una reacción posi­tiva con la solución B de diazonio azul. No fermentan carbo­hidratos. Se pueden utilizar los equipos disponibles en el comercio para su rápida identificación.

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108 * Sección II - Micosis superficiales

B

Figura 8-5 . Piedra negra. A] Examen microscópico; B) acerca­miento de aseas.

Figura 8 -6 . Trichosporon sp. A) Colonia. B] Filamentos artrospo- rados y clamidosporas.

La rep ro d u cc ió n in vitro es difícil, se in cu b an cajas de P etri a 24 °C con pelos claros n o estériles y se h id ra ta n p e r ió ­d icam ente.

Piedra negraC on luz de W ood no hay fluorescencia. En el exam en directo al m icroscopio con h id róx ido de po tasio se observan filam en­tos fragm entados que adoptan el aspecto de células p o liéd ri­cas; se pueden observar aseas aisladas o agrupadas, que tienen ocho ascosporas fusiform es y u n filam ento term inal, son fusi­form es y m iden 10 p o r 30 m icróm etros (figuras 8-1 y 8-5).

Las colon ias crecen m uy len tam en te en m ed io de S abouraud con c lo ranfen ico l a 25 °C; en 2 a 3 sem anas son de color café (m arró n ), verde o negro; son lisas, con cen tro acu m in ad o y p lisado, y p u ed en ad o p ta r u n aspecto cerebri- form e; son m uy sólidas, están adheridas al m ed io de cultivo, y d ifu n d en u n color oscuro o ro ji*zo (figura 8-7).

E n el estud io al m icroscop io se observan filam entos p ig ­m en tad o s cortos, de p a red gruesa, ram ificados y tab icados, hay clam idosporas y en ocasiones peritec ios g lobosos u ovo i­des con sus aseas y ascospo ras. La tiam in a , 0.01 m g /m l, e stim u la el crecim iento .

Datos histopatológicosEl d iagnóstico no requ iere estud io h istopato lóg ico . En p ie ­d ra b lanca, se observa cóm o el hongo em puja algunas células

de la cutícu la . En p ied ra negra, las esporas son de co lor café (m arró n ) y con PAS (ácido p e ryód ico de Schiff) am bas adq u ie ren co lor roji*zo. En la piel n o hay alteraciones in fla­m atorias.

Datos de laboratorioN o hay reacciones serológicas.

Diagnóstico diferencialT ricorrex is n u dosa , m onilethrix, tricom icosis (figura 28-1, cap. 28), ped icu losis de la cabeza y el pubis, tiñ a de la cabeza (figuras 6-5, 6-6 y 6-21), foliculitis, tricop tilo sis y derm atitis seborreica.

ComplicacionesE n p ied ra b lanca se h a n in fo rm ad o asociaciones con Brevi- bacterium y corinebacterias. Trichosporon p uede co m p o rta r­se com o o p o rtu n is ta en in m u n o d ep rim id o s (figura 8-8); se h an in fo rm ad o otitis, lesiones cu táneas parec idas a tiñas o candidosis, incluso lesiones necró ticas y fo rm as graves: endofta lm ía , sepsis, endocard itis , n eu m o n ía , abscesos p u l­m onares y cerebrales, y perito n itis (pacien tes en diálisis); a m en u d o son letales en p resenc ia de n eu tro p en ia . Es excep-

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Capítulo 8 - Piedras • 109

Figura 8-7. Piedraia hortae. A] Cultivo. B) Examen microscópico.

Figura 8 -8 . Tricosporosis diseminada, filamentos y esporas en biopsia [Gomori-Grocott, 40x).

cional la afección ungueal, y se puede presentar relacionada con mohos no dermatofitos (4.5% en Brasil).

TratamientoSe recomienda higiene adecuada. Lo más sencillo es el rasurado o el corte de pelo. Toques yodados al 1 a 2%, solu­ciones con ácido salicílico al 5 a 50%, glutaraldehído al 2% o azufre al 6%, disulfuro de selenio al 2%, tintura de Caste- llani, solución de clorhexidina, piritione de cinc, ciclopi- roxolamina, o cualesquiera de los derivados azólicos por vía oral, en crema o en champú. En antifungigramas hay sensibilidad a los benzoimidazoles y a los polienos. En infecciones resistentes o recurrencias se administra itraco- nazol o fluconazol por vía oral durante un mes, solos o combinados con tratamiento tópico. En piedra negra se usa terbinafina, 250 mg/día por seis semanas; sin embargo es muy difícil de eliminar el hongo.

En infecciones extensas, o sistémicas, o ambas, el pro­nóstico es mortal en 60 a 90%; se recomienda anfotericina B y voriconazol. Si la infección se relaciona con prótesis cardia­cas, el pronóstico mejora al retirar el material infectado.

> Infecciones por Blastoschizomyces capitatusEs un hongo filamentoso descrito como Trichosporon capitatus (Diddensy, 1942). Se ha relacionado con basi- diomicetos y ascomicetos, y se ha propuesto transferirlo a Geotrichum. Su estado teleomorfo es Dipodascus capita­tus (de Hoog, Smith, Guého, 1992). La colonia es cremosa y, cuando envejece, vellosa; produce artrosporas, blastos- poras, aneloconidios y algunas clamidosporas. Es un saprofito del suelo y se encuentra entre la microbiota nor­mal. Las infecciones han sido localizadas en Europa occi­dental; en cambio, Trichosporon ha sido descrito principalmente en Norteamérita.

Se han reportado casos en sujetos con alteraciones inmunitarias (especialmente en neutropénicos), leucemia aguda, quimioterapia, tratamiento con equinocandinas, afección de sistema nervioso central, infecciones nosoco­miales, endocarditis, sepsis, lesiones osteoarticulares, neu­motorax, queratitis e incluso lesiones bucales similares a candidosis; puede dar mastitis en el ganado. Puede tratarse con anfotericina B (liposomal), 5-fluorocitosina o deriva­dos azólicos, como fluconazol y voriconazol.

PronósticoEs benigno, la enfermedad es fácilmente curable. En algunos lugares primitivos del Viejo Continente no se proporciona tratamiento porque tiene una connotación religiosa y de belleza. La piedra blanca recurre con facilidad.

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Tiña negra

Se dice que la enfermedad fue reconocida en China por Patrick Manson en 1872 y descrita en 1898 por el colombia­no Montoya y Flores como Carate negro, aunque estas obser­vaciones parecen corresponder a pitiriasis versicolor.

En 1891, Alejandro Cerqueira, en Brasil, identificó el padecimiento como queratomicosis nigricans palmaris, pero hasta 1916 su hijo realizó la publicación junto con otros ocho casos.

En 1921, Werneck Parreiras Florta llamó al hongo Cla- dosporium werneckii. En los primeros decenios del siglo XX Maurice Charles Pierre Langeron y Joáo Ramos e Silva sepa­raban la tiña negra causada por C. mansoni de la queratomi­cosis nigricans debida a C. werneckii, que hoy se sabe que son idénticas. En 1973, Dante Borelli describió como agente cau­sal Cladosporium castellani que hoy se ha identificado como Stenella araguata; se duda de su patogenicidad ya que quizá sólo haya sido un contaminante.

En 1984, K. Nishimura y M. Miyaji propusieron el géne­ro Hortaea para colocar E. werneckii, al observar mediante microscopía electrónica que las células conidiógenas son simpodiales y anelídicas; sin embargo, Michael McGinnis y colaboradores no concordaron y propusieron Phaeoanne- llomyces al observar células levaduriformes con anélidos. No obstante, según Kwon-Chungy Bennett (1992), ambos nom ­bres son superfluos. En 2008, Alexandro Bonifaz, H. Badali, S de Hoog y colaboradores comunicaron 22 casos en México y en 10 estudiaron las secuencias de las regiones de espacia­dor interno transcrito (ITS, del inglés internal transcribed spacer) del DNA ribosomal. En la actualidad la amplificación de un fragmento de 306 pares de bases de DNA mediante los cebadores o iniciadores (primers) Hor-F y Hor-R, permite identificar con certeza H. werneckii.

SinonimiaTinea nigra, cladosporiosis epidérmica, queratomicosis negra palmar, pityriasis nigra, exofialosis epidérmica, microsporiosis negra. La denominación tinea nigra no tiene aceptación uni­versal, y algunos prefieren la de feohifomicosis superficial.

DefiniciónMicosis superficial causada por Hortaea (Exophiala o Phaeoannellomyces) werneckii; afecta la capa córnea de las palmas, casi nunca de las plantas y de otros sitios. Se caracte­riza por manchas hiperpigmentadas de color café (marrón) oscuro o negras, bien limitadas, no inflamatorias, cubiertas por escamas muy finas y asintomáticas.

Datos epidemiológicosEs de distribución universal, pero es poco frecuente; se han informado más casos en Asia, África, Centroamérica, Sud- américa y el Caribe. En la parte no latina de América se han registrado 150 enfermos desde 1950. Predomina en jóvenes de ambos sexos. Se han comunicado más casos en mujeres menores de 20 años de edad. Afecta cualquier raza; antes de 1977, no se había observado en sujetos de raza negra. El padecimiento familiar no es genético, sino que depende de exposición a una fuente común; la hiperhidrosis es un factor predisponente.

Se observa más a menudo en regiones tropicales y subtro­picales, sobre todo donde la temperatura media es de alrede­dor de 20 °C. Se han registrado pacientes en Latinoamérica, Asia, África, EUA y Europa. En la República Mexicana, se han observado de manera esporádica en Sinaloa, Guerrero, Jalisco, Tamaulipas, Veracruz, Cancún y la ciudad de México. Algu­nos habitantes de zonas templadas la adquieren al ir de vaca­ciones a sitios con clima húmedo y caluroso.

EtiopatogeniaSe origina por un hongo negro pleomorfo con gran capaci­dad osmótica, que inicialmente es una levadura y después se transforma en moho, Hortaea (Exophiala o Phaeoannellomy­ces) werneckii (figura 9-1); tiene relación filogenética con el orden Capnodiales, anteriormente la tenía con Aureobasi- dium, anamorfo del orden Dothideales, familia Dothioraceae y no muestra claro vínculo con Exophiala. Su nicho ecológi­co (vegetales, suelo y alimentos) es halofílico, es decir, con­tiene altas concentraciones de sal. De hecho, los casos se relacionan con residencia en costas o visitas a las mismas. H. acidophila es otra especie del género no patógena en seres humanos. Una especie no válida probablemente relacionada con tiña negra es Catenulostroma castellani.

Se ha aislado Stenella araguata (Sydow) que correspon­de a lo que originalmente se identificó como Cladosporium castellani (Borelli, Marcano, 1973).

El microorganismo causal se ha descrito de varias mane­ras:

Carate negro* (Montoya, Flores, 1898), Montoyella nigra* (Castellani, 1905), Cladosporium mansonii (Pinoy, 1912), Cryptococcus metaniger (Castellani, 1927), Pullularia

* Estos agentes seguram ente corresponden a M. furfur.

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112 • Sección II - Micosis superficiales

Figura 9-1. Hortaea (Exophiala) werneckii, fase de levadura y fila­mentosa. (Modificada de McGinnis M. Laboratory Handbook of Medical Mycology. New York. Academic Press, 1980.)

werneckii (DeVries, 1952), Cladosporium werneckii (Horta, 1921), Exophiala werneckii ([Horta] von Arx, 1970), Hortaea werneckii (Nishimura, Miyaji, 1984), Phaeoannellomyces wer­neckii (McGinnis, Schell, 1985), Hortaea werneckii (Horta, 1921; Nishimura, Miyaji, 1985).

Tras realizar estudios moleculares, se ha especulado su origen acuático. Los tipos estudiados de acuerdo al ácido desoxirribonucleico mitocondrial (mtDNA) tienen amplia distribución, y no se han correlacionado con su origen geo­gráfico. Por reacción en cadena de la polimerasa (PCR), se ha determinado como cebador un oligonucleótido específico (figura 9-2). El diagnóstico molecular se realiza con técnicas

Figura 9-3. A ) Tiña negra palmar; B) acercamiento.

Figura 9-2. Distribución mundial de los tipos de ácido desoxirri­bonucleico mitocondrial (mtDNA) en H. werneckii. (Modificada de Topley & W ilson's Microbiology and microbial infections. Vol 4. 9th ed. London. Arnold. 1998.)

de PCR-huellas dactilares genéticas (fingerprinting) o usando secuencias del ITS del rDNA.

La micosis parece depender de inoculación traumática, y la adhesión primaria puede explicarse por interacción hidrofóbica; asimismo, es posible que el hongo se adhiera por la producción de polisacáridos extracelulares, y que per­manezca por la asimilación de productos lipídicos. No pare­ce haber transmisión interhumana; la recurrencia se debe a reexposición.

Cuadro clínicoEl periodo de incubación dura entre 10 a 15 días y varias semanas. Afecta principalmente una palma, casi siempre la izquierda; puede ser bilateral o afectar las plantas, el cuello o el tronco. Se caracteriza por manchas hipercrómicas de color café (marrón) oscuro o negro, de límites bien definidos y más pigmentados, con contornos policíclicos (figura 9-3). Hay descamación fina y poco notoria. Las manchas semejan a las que se producen por contacto con nitrato de plata. La

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Capítulo 9 - Tiña negra • 113

Figura 9 -4 . Tiña negra. A) filamentos pigmentados [KOH 40x]; B] filamentos pigmentados, artrosporados [KOH, 40x).

evolución es crónica y asintomàtica; a veces hay prurito leve; es posible que haya curación espontánea.

Se ha informado como agente de feohifomicosis sistè­mica (cap. 31).

Estudio micològicoEl examen directo se realiza con cinta adhesiva transparente o hidróxido de potasio (KOH); se observan hifas de color café (marrón) o verde oscuro, ramificadas, tabicadas, con extre­mos delgados y hialinos; miden 1.5 a 3 micrómetros de diá­metro y producen blastosporas con tabiques o sin ellos (figura9-4). La imagen clínica y el examen directo con KOH son suficientes para afirmar el diagnóstico. Como en otros hon­gos pigmentados, no se recomienda usar negro de clorazol.

A fin de efectuar el cultivo, conviene limpiar primero la piel con alcohol al 70% y sembrar las escamas en gelosa glu- cosada de Sabouraud sola o adicionada con antibióticos (clo- ranfenicol y cicloheximida) a temperatura ambiente. En una a tres semanas crecen colonias levaduriformes negras y bri­llantes, que después se tornan verdosas o grises, y aparecen

Figura 9-5. Hortaea (Phaeoannellomyces] werneckii. A) Colonia levaduriforme; B] moho de colonia tardía.

hifas aéreas (figura 9-5). Según algunos, cuando el creci­miento se inicia en forma micelial, corresponde a C. castella­ni (S. araguata).

Al principio, el examen microscópico sólo muestra célu­las levaduriformes ovales parcialmente hialinas, de 3 a 10 micrómetros, con un tabique único, y se producen a los lados o al final de los filamentos (figura 9-1); tienen la capacidad de generar en sus polos células hijas por conidiogénesis en anélidos. Las colonias maduras dan hifas tortuosas de color verde oscuro, con tabiques y conidióforos en anélidos o ani­llos muy conspicuos que producen racimos de conidios (aneloconidios) fusiformes con un tabique (figura 9-6). En ocasiones se encuentran clamidosporas. El aspecto de leva­dura o moho varía con las condiciones ambientales y los nutrimentos del medio de cultivo; por ello, se recomienda el medio Lactrimel. Como prueba bioquímica, se puede utili­zar la hidrólisis de la caseína, que es positiva, y la distingue de E. dermatitidis (Wangiella dermatitidis) que es negativa.

No se dispone de pruebas serológicas ni de inoculación en animales.

Datos histopatológicosNo se requiere biopsia. Se encuentra engrasamiento leve de la capa córnea. Con hematoxilina y eosina quedan de mani­fiesto hifas pigmentadas, cortas o ramificadas y blastosporas; hay acantosis leve. En dermis no se observa reacción infla­matoria, o puede haberla con infiltrado perivascular de mononucleares.

Diagnóstico diferencialNevos pigmentados, melanoma y léntigo maligno, enferme­dad de Addison, dermatitis por contacto, eritema pigmenta-

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114 • Sección II - Micosis superficiales

Figura 9 -6 . H. werneckii, aspecto microscópico [azul de lactofe- nol, 40x).

regular de la pigmentación y presencia de espículas en la periferia.

TratamientoUngüento de Whitfield, ácido retinoico, tintura de yodo al 1 a 2%, soluciones con ácido salicílico al 2%, o azufre al 3%, tiabendazol en suspensión o crema al 10%, ciclopiroxolami- na al 1% en crema o gel, disulfuro de selenio al 2%, terbina- fina o los imidazoles tópicos al 1 a 2%, una o dos veces al día hasta que desaparezcan las lesiones; incluso estas últimas pueden desprenderse con cinta adhesiva transparente. A veces, se pueden utilizar azoles por vía oral como ketocona- zol en dosis de 200 mg; itraconazol, 100 mg, e incluso terbi- nafina, 250 mg, a diario durante tres semanas. Algunos han confirmado curación al suprimir la sudoración palmar con cimetidina.

do fijo, pigmentación por nitrato de plata u otros agentes externos, tiña de la mano (figura 6-15). Se puede hacer una mejor exploración física con epiluminiscencia utilizando el dermatoscopio (dermoscopio). Se observa una distribución

PronósticoEs benigna, sólo hay incomodidad estética; puede durar años o curar sola.

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10 Oculomicosis (queratitis micótica)

En 1879, T. Leber, en Alemania, comunicó un hipopión cau­sado por algunas especies de Aspergillus en un campesino, y reprodujo la enfermedad en un conejo.

Las queratomicosis han sido frecuentes, pero en 1952 se detectó un incremento notable, cuando se empezaron a usar de manera indiscriminada glucocorticoides en preparacio­nes oculares.

En 1955, L. W. Paulter, E. E. Roberts y R. W. Beamer comunicaron el primer caso de úlcera corneal por Monospo- rium apiospermum en un granjero; en 1959, Gordon y cola­boradores comunicaron el segundo caso por este mismo hongo en un empacador de pescado, tratado con buenos resultados mediante nistatina y anfotericina B. En 1967, G. Naumann, W. R. Green y L. E. Zimmerman realizaron un estudio histopatológico en 73 pacientes con queratitis micó­tica y aislaron el hongo en 11 de ellos. En 1970, D. B. Jones, R. Sexten y G. Rebell aislaron 38 cultivos en úlceras cornea­les micóticas; 29 dependieron de Fusarium. En 1975, Ricar­do Zapater, en Argentina, comunicó dos casos e hizo una revisión de la literatura mundial; señaló 112 casos por Fusa­rium. En 1963, Sadi De Buen, en México comunicó las pri­meras observaciones al respecto. En 1980, T. J. Leisengang y R. K. Forster hicieron una revisión muy amplia en el sur de Florida. En 2006 se informaron en diferentes partes del m un­do, especialmente en Singapur y San Francisco, epidemias de queratitis por Fusarium relacionadas con el uso de lentes de contacto.

En 2010, Virginia Vanzzini-Zago, Patricia Manzano- Gayosso, Francisca Hernández-Hernández y colaboradores, en el Hospital de la Asociación Para Evitar la Ceguera en México, revisaron a 219 pacientes con queratitis fúngica. Ese mismo año, en India, Tilák, Singh, Maurya y su equipo, estu­diaron a 90 pacientes con úlceras corneales y encontraron 50% con queratitis micótica, fundamentalmente por Asper­gillus flavus y Fusarium solani.

SinonimiaQueratomicosis, úlcera corneal micótica.

DefiniciónEs una micosis de la superficie corneal producida por ciertos hongos oportunistas, como Fusarium solani, Aspergillus fumigatus, especies de Candida y algunos dematiáceos, espe­cialmente Curvularia spp. Casi siempre se origina por un traumatismo ocular que produce ulceración; es difícil de tra­

tar y puede dar lugar a alteraciones oculares e incluso cegue­ra. Las endoftalmitis por lo general son consecuencia de traumatismo o intervención quirúrgica ocular (exógenas) o de extensión directa de otra infección fúngica desde tejidos vecinos, o de diseminación hematógena (endógenas).

Datos epidemiológicosMicosis cosmopolita. La frecuencia se calcula en 7 a 53% de las queratitis ulcerosas. En México se ha visto en varones (75%) con edad promedio de 45 años y referencia de trauma­tismo en 36 a 50%. En un estudio de 1 010 casos sospechosos estudiados en ocho años en Mumbai (antes Bombay), India, se informaron positivos 367. De éstos, 79% tenía 21 a 50 años de edad y se observó predominio en varones; 88% compren­dió agricultores o trabajadores de la construcción, y en 90% hubo antecedente de traumatismo; el agente causal más fre­cuente fue Aspergillus. Fusarium es la causa más habitual en Japón, sur de Florida, Nigeria, hemisferio occidental, Singa­pur, Polonia y Argentina. Aspergillus es más prevaleciente en India y Tailandia. Candida es frecuente en Gran Bretaña y en países tropicales. En un estudio de niños en la India, los factores predisponentes encontrados fueron traumatismo en 55.3%, y contaminación con vegetales en 60.5%; los agentes causales más frecuentes fueron: especies de Aspergillus (39.5%), Fusarium (10.7%), Alternaría (10.2%), Curvularia (7.4%) y Penicillium (7%). En Tanzania, en 75% de las quera­titis micóticas se ha encontrado F. solani, y en más de 80% de las que se observan en pacientes con síndrome de inmuno- deficiencia adquirida (SIDA). En México se han aislado los siguientes: Fusarium (37%), Acremoniumfalciformey A. reci- fei (14.6%), Aspergillus glaucus, A. oryzae y A. niger (11%), Penicillium y Paecilomyces (3.9%), Curvularia geniculata (3.4%), Cladosporium spp. (2.9%), Alternaría spp. (1.4%) y Candida en 7.8% (C. albicans, C. parapsilosis, C. glabrata y C. tropicalis). Los estados con clima cálido-templado, como Puebla, Oaxaca, Michoacán, Morelos y Veracruz, presenta­ron con mayor frecuencia Fusarium, y las zonas secas como Guerrero, dematiáceos (33%).

Las esporas del aire llegan a la conjuntiva; si ésta es nor­mal, el lagrimeo natural las elimina, pero puede sobrevenir queratomicosis, aun en ausencia de tierra o materiales extra­ños, cuando hay factores que afectan la continuidad del epi­telio corneal, como lágrima irregular, ojo seco, uso de corticosteroides, o lentes de contacto contaminadas usadas durante más tiempo del recomendado. Los factores predis­ponentes son tratamiento con inmunosupresores, uso indis­criminado de glucocorticoides y antibióticos sistémicos o

v115

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116 • Sección II - Micosis superficiales

• Cuadro 10-1. Agentes causales más frecuentes en queratitis micótica

Fusarium (F. solani, F. oxysporum, F. moniliforme) Aspergillus [A. fumigatus, A. flavus, A. nigerj Acremonium (CephalosporiumJ sp.Pénicillium sp. [P. spinulosum)Paecilomyces lilacinusScedosporium apiospermum (Pseudallescheria

boydiij Verticillium spp.Volutella Cylindrocarpon Graphium GibberellaZygomycetes (Mucor; Rhizopus]Exserohilum rostratum

Curvularia [C. lunata, C. geniculata, C. senega- lensisj

Drechslera (Helminthosporium]Alternaria Cladosporium Phialophora Aureobasidium CladorrhinumCoelomycetes [Botryodiplodia, Collectotrichum]

Hongos Hialinos Candida (C. albicans, C. pseudotropicalis]levadu- Trichosporon sp.riformes

tópicos, uso de lentes de contacto, insuficiencia de lágrimas, enfermedades corneales, traumatismos oculares (cuerpos extraños, intervención quirúrgica de córnea), glaucoma, e incluso diabetes. Se ha observado mayor frecuencia durante estaciones secas y frías, meses con vientos seguidos de perio­dos de alta precipitación pluvial, así como en estaciones llu­viosas, calientes y húmedas. También parece haber relación con las altas concentraciones de hongos, como Fusarium y Aspergillus en el ambiente y que han sido estudiados en épo­cas de monzón en cultivos de cebollas. Se ha descrito en perros y caballos, especialmente en estos últimos, y se rela­cionan con competencias hípicas.

EtiopatogeniaEs ocasionada por hongos oportunistas o contaminantes que viven en forma saprofítica en el suelo y vegetales. Se han des­crito más de 40 géneros, y más de 60 especies (cuadro 10-1).

Los agentes causales más frecuentes son F. solani (37 a 50%) y Aspergillus fumigatus (20%), el primero de éstos ha mostrado^uerte patogenicidad para la córnea de conejos. Se ha descrito queratitis polimicrobiana causada por Candida parapsilosis, C. lusitaniae y Geotrichum candidum.

La invasión ocurre tras una abrasión o rotura del epite­lio corneal, que puede ocurrir por traumatismos debidos a cuerpos extraños, como vegetales (50%) (hojas, ramas o gra­nos), polvo, pelos de animales, o remedios populares (como

gotas de leche, de jugos de frutas o vegetales y de aceites), o por lentes de contacto (roce e hipoxia); es excepcional por un acto quirúrgico.

La epidemia de queratitis por Fusarium vinculada con el uso desproporcionado de una solución para lentes de con­tacto (ReNu with Moisture Loe, Bausch & Lomb, NY), ha sido debatida. Esta solución cumplía las regulaciones anti­microbianas durante su manufactura y era estéril; el proble­ma parece deberse a la parafernalia del uso de lentes de contacto y la higiene deficiente del ambiente del usuario, relacionadas con contaminación por el complejo F. solani/F. oxysporum de los sitios donde se guardan las lentes.

Predispone la presencia de una lesión epitelial, como las que se observan en queratitis por virus del herpes o por len­tes de contacto mal adaptadas, e incluso queratoconjuntivitis primaveral. En 2 a 18% de las personas sanas se aíslan hon­gos contaminantes de la córnea y la conjuntiva; se ha demos­trado que el uso de glucocorticoides y la humedad del ambiente estimulan su desarrollo. Se ha señalado la infec­ción por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) como un estado predisponente.

Las micosis oculares diferentes a la queratitis pueden ser consecuencia de extensión local de una micosis en tejidos vecinos, como mucormicosis rinocerebral, criptococosis del sistema nervioso central o paracoccidioidomicosis cutaneo- mucosa, o de diseminación hematógena de una micosis sis­tèmica, como candidosis.

Cuadro clínicoEl periodo de incubación varía de cinco días a dos meses. Suele haber antecedentes de traumatismo ocular (figura10-1). Por lo general hay fotofobia, dolor o inflamación ocu­lar súbitos (figura 10-2). Con lámpara de hendidura se obser­va reacción ocular intensa con pliegues en la membrana de Descemet, e hipopión (presencia de pus con nivel horizontal en la cámara anterior); después aparece una úlcera corneal indolora, lentamente progresiva y a veces fulminante. Los márgenes de la úlcera están un poco infiltrados y rodeados por líneas que corresponden a los filamentos fúngicos; por debajo de la úlcera se observan placas endoteliales blanque­cinas; después aparecen lesiones satélite.

La ulceración pequeña o de grandes áreas muestra ele­vación firme por encima de la córnea vecina, y se aprecia un anillo que separa la córnea sana de la enferma. Los datos cla­ve en el diagnóstico para diferenciar úlceras corneales de otro origen son: evolución asintomática, infiltración dura del estroma, hipopión temprano y lesiones satélite (abscesos en anillo). Las lesiones en la córnea pueden ser centrales (76%) o paracentrales; las primeras dañan más la agudeza visual. En pacientes inmunosuprimidos puede presentarse endof- talmitis e incluso invasión cerebral.

Estudio micològicoEl examen directo se realiza con hidróxido de potasio solo o con tinta azul, incluso con negro de clorazol o sólo con agua

Hongos Hialinos filamen­tosos

Dema-tiáceos

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Capítulo 10 - Oculomicosis [queratitis micótica] • 117

Úlcera co rn ea l-----* - Glucocorticoides,o antibióticos, o ambos

Empeoramiento

Raspado corneal Sin diagnóstico(frotis y estudio

micologico]

Tratamientoinadecuado

Tratamiento-----CURACIÓNespecífico *

EndoftalmitÍ5

No se reconoce 'micosis Pérdida del ojo

Enucleación [sin estudio anatomopatológico)

Figura 10-1. Evolución natural de la queratomicosis. [Modificada de De Buen S, González Almaraz G. Queratomicosis. Importancia del raspado corneal para su diagnóstico y tratamiento. Gac Méd Méx 1977;113:239-244.)

destilada. Para recolectar la muestra se utiliza un hisopo, un asa de alambre o una espátula de Kimura; antes conviene aplicar un anestésico local (clorhidrato de tetracaína al 0.5%) y esperar de 30 s a varios minutos. El material obtenido de este raspado corneal puede demostrar las hifas y los coni­dios; en Candida, blastosporas y seudohifas, o se hace un frotis que se colorea con tinción de Gram, Giemsa, Gridley, Gomori-Grocott o PAS (ácido peryódico de Schiff); también puede observarse con azul de lactofenol, naranja de acridina, o bien con blanco de calcoflúor en microscopio de fluores­cencia. La muestra puede recolectarse de la solución del estuche, y de lentes de contacto. También se utilizan técnicas moleculares como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que parece ser más eficaz y rápida que las técnicas habituales. Se puede practicar un frotis y teñirlo con PAS (positivo 77%).

El cultivo es positivo en 50 a 94% de las muestras. Se utiliza medio de Sabouraud a 25 °C, agar sangre a 25 y 37 °C, e infusión de cerebro-corazón a 37 °C; han de agregarse anti­bacterianos; no se debe usar Actidione, pues inhibe hongos oportunistas. El material se obtiene del margen del párpado o del fondo de saco conjuntival tanto del ojo afectado como del contralateral; es conveniente sembrar en líneas o estrías. La lectura se efectúa a las 24 a 72 h de la inoculación; a veces es necesario esperar de 2 a 8 semanas.

Debe recordarse que en 2 a 18% de las personas sanas se aíslan hongos contaminantes a partir de la córnea y la con-

Figura 10-2. Oculomicosis. A ) Caso temprano; B) caso avanzado en media luna.

juntiva, principalmente especies de Penicillium y Candida parapsilosis. El agente causal observado más a menudo es Fusarium (figuras 10-3 y 10-4) (F. solani, F. dimerum, F. oxys- porum ). Las especies de Fusarium (Link, Grayn, 1821) origi­nan colonias vellosas o algodonosas de crecimiento rápido, de color blanco con tinte rosado a violeta, sobre todo en la parte central; este pigmento puede difundirse en el medio de cultivo. En el examen al microscopio, se observan filamentos hialinos, tabicados con conidióforos a veces agrupados en esporodoquios (figuras 3-26 y 10-4) hay macroaleuriosporas de 5 a 10 por 1 a 3 micrómetros, aisladas o agrupadas, que son alargadas y fusiformes (en medialuna), multitabicadas, con dos a siete células. Además se encuentran microaleurios- poras y clamidosporas (figura 3-22 y cap. 31).

No hay modelo en animales para queratitis por Fusa­rium; se ha probado su patogenicidad en córnea de conejos. Se desarrollan técnicas moleculares.

Aspergillus spp. se cultiva en medios habituales sin cicloheximida, a temperatura de 25 a 37 °C o en agar papa- dextrosa. Para estandarizar la morfología de los aislamientos se recomienda el medio de Czapek. Las colonias se desarro-

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118 • Sección II - Micosis superficiales

Figura 10-3. Fusarium spp. A) Colonia con pigmento púrpura; B) colonia con tinte salmón.

lian en tres a cuatro días, y presentan morfologías variadas dependiendo de la especie, así como diversos colores en la superficie, que incluyen blanco, tonalidades variadas de ver­de, café (marrón) o roji*zo, con o sin difusión del pigmento al medio de cultivo.

Al realizar el estudio microscópico resulta muy impor­tante la identificación de las formas de reproducción asexua­da (cap. 23).

Datos histopatológicosEl espécimen se obtiene de la córnea (queratectomía parcial) o del ojo enucleado. Se puede enviar un fragmento para cul­tivo y otro para el estudio microscópico. Se observan los ele­mentos micóticos perpendiculares a la lámina corneal normal, lo mismo que la tendencia de las hifas a penetrar aparentemente la membrana de Descemet. Es mejor teñir con PAS, Gomori-Grocott o Papanicolaou.

La biopsia tiene la ventaja respecto del estudio micro- biológico de evitar la contaminación agregada (bacteriana o micótica), medir la profundidad de la afección, detectar el grado de inmunidad, y anticipar el pronóstico de la querato- plastia.

Datos de laboratorioSe implementa la determinación de betaglucanos en las lágrimas.

Diagnóstico diferencialQueratitis bacteriana y viral, úlceras por cuerpos extraños.

Figura 10-4. Fusarium, estudio microscópico. A) Macroconidios en media luna; B) microaleuriosporas y mesoconidios.

ComplicacionesPerforación de córnea e invasión del ojo; la endoftalmía puede sobrevenir por inoculación exógena como consecuencia de traumatismo accidental o quirúrgico, o por vía hematógena desde otros focos de infección. En inmunodeficientes es posi­ble que haya diseminación hacia sistema nervioso central.

TratamientoNo hay un fármaco altamente eficaz; se recomiendan anti- fúngicos oftálmicos cada hora por 48 a 72 h, luego cada 2 h si hay mejoría, y posteriormente cada 4 h. En infecciones por levaduras, se aplica nistatina local, 100 000 a 200 000 U; ésta tiene poca penetración, por lo que se aconseja combinarla con 5-fluorocitosina por vía tópica y oral. La anfotericina B se usa localmente al 0.25%; se prepara una solución en agua destilada estéril con 1 a 1.5 mg/ml (anfotericina B, 100 mg y agua estéril, 100 mi); es irritante y causa dolor.

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Capítulo 10 - Oculomicosis (queratitis ¡nicótica) • 119

El medicamento más adecuado contra Fusarium y dematiáceos es la natamicina en suspensión oftálmica al 5%, o la pimaricina, si están disponibles. El fármaco se aplica cada hora, es poco tóxico, su penetración es limitada y no siempre está disponible. Una alternativa es el miconazol local, útil también contra P. boydii y especies de Paecilomy- ces. En Aspergillus se usa clotrimazol al 1%, que origina cier­ta toxicidad; el econazol también es eficaz contra este hongo y contra Cladosporium y Fusarium, pero es tóxico. El ketoco- nazol o fluconazol en preparados tópicos al 1 o 0.2% han mostrado cierta eficacia; también se han utilizado bifonazol, clotrimazol, miconazol y oxiconazol. En casos resistentes, se recomienda sulfadiazina de plata en crema o solución al 1%. Algunas personas agregan por vía sistèmica el ketoconazol, 200 a 400 mg/día; itraconazol, 100 a 200 mg/día; fluconazol, 150 a 300 mg semanales; voriconazol 100 mg cada 12 h, o micafungina.

Es difícil encontrar disponibles para uso ocular muchos de los antimicóticos previamente señalados, por lo cual se aconseja usar metilcelulosa como vehículo (p. ej., una tableta de ketoconazol de 200 mg disuelta en 100 mi de metilcelulo­sa al 0.5%). Recientemente se han usado gotas con terbinafi- na al 0.25% en queratitis por hongos filamentosos; también

se prueba en animales el itraconazol tópico al 1% y la terapia fotodinámica.

Luego de la inactivación del proceso, se suspenden los antimicóticos y puede practicarse un procedimiento quirúr­gico: desbridamiento, criocirugía, queratotomía superficial o en lámina, colgajos de recubrimiento conjuntival o parches corneoesclerales, queratoplastia penetrante, trasplante de córnea o, en casos graves, enucleación; esta última se realiza más en casos debidos a Fusarium solani y Aspergillus. En la queratoplastia se usa ciclosporina tópica al 0.5%.

PronósticoEn general es malo por la poca penetración de los antimicó­ticos; cuando hay endoftalmitis puede ser necesaria la enu­cleación.

PrevenciónSe recomiendan gafas protectoras en trabajadores del campo, especialmente en época de pisca; también se recomienda protección ocular en caballos de carreras.

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11 Otomicosis

En 1884, H. P. Mayer hizo la primera descripción de otitis externa micótica en la literatura médica alemana. En 1889, Harz y Bezold, comunicaron el primer aislamiento de Petrie- llidium boydii en infecciones del oído en Micosis óticas huma­nas de Sichenmann. En 1985, T. Mugliston y G. O’Donoghue, en Inglaterra, estudiaron 1 061 pacientes y encontraron Can­dida albicans en 58% y Aspergillus niger en 38%; en ese mis­mo año, en Suecia, Nielsen encontró C. albicans en 41% y A. niger en 35% de 297 casos.

En México, en el año 2000, René Guzmán, Roberto Are­nas, Claudio Abiega, Daniel Bross y colaboradores hallaron especies de Aspergillus en 114 casos (73%) (A .flavus, 45.8%; A. niger, 27.2%) así como Candida en 29 casos (24.6%). En 2006, Javier Araiza, P. Canseco y Alexandra Bonifaz en 97 casos demostraron Aspergillus en 64% (A. flavus, 26%; A. niger, 21%) y Candida en 27%.

En 2008, en Nigeria, en un Departamento de otorrino­laringología, entre 5 784 pacientes con enfermedades del oído, se encontraron 378 (6.54%) con otomicosis (14%); habían usado antibióticos tópicos, y los agentes fueron A. niger (48%) y A. fumigatus (34%). En 2009, en Brasil, Pon- tes, Silva, Lima-Ede y colaboradores estudiaron 103 casos y la encontraron en 19.4% de los pacientes con otitis externa; aislaron Candida en 55% (C. albicans, 30%; C. parapsilosis, 20%; C. tropicalis, 5%), A. niger (20%), A. flavus (10%), A. fumigatus (5%), Trichosporon asahii (5%) y Scedosporium apiospermum (5%).

SinonimiaOtitis micótica, infección micótica del oído, miringomicosis, oreja del nadador y otitis por Aspergillus.

DefiniciónMicosis superficial del conducto auditivo externo que se caracteriza por inflamación, descamación, prurito y dolor; es de evolución subaguda o crónica y se acompaña de la presen­cia de masas blanquecinas o grisáceas e hipoacusia; es oca­sionada por mohos principalmente del género Aspergillus, como A. niger y A. flavus, o levaduras, como Candida spp.

Datos epidemiológicosSe desconoce su frecuencia real; en dermatología se obser­van casos esporádicos, pero en la literatura otorrinolaringo- lógica se señala una incidencia de 9 a 54%. Las otitis externas

abarcan 5 a 20% de las consultas otológicas, y 15 a 20% de éstas se atribuye a hongos. En México se ha informado hasta en 36% de las otitis externas, y constituye 1.14 de cada 100 consultas. La otomicosis afecta a individuos de cualquier edad, raza y sexo. Se ha descrito de los 2 a 66 años de edad; predomina en adultos jóvenes de 16 a 30 (promedio, 23.5) años de edad, especialmente en mujeres (60%). No se trans­mite de una persona a otra. Es favorecida por la humedad y el calor, y quizá por la aplicación de sustancias tópicas y por traumatismos locales. En México, en 65% se debe a cavida­des de mastoidectomía de muro bajo. Predomina en climas tropicales y subtropicales y es menos frecuente en los cli­mas áridos o fríos. Hay algún predominio de C. albicans y C. parapsilosis en países desarrollados con clima frío, y de mohos como A. niger en países subdesarrollados con clima caluroso.

EtiopatogeniaSe origina por uno o varios hongos contaminantes, los cuales viven como saprofitos en la Naturaleza. Se han aislado 48 géneros y por lo menos 61 especies de hongos del conducto auditivo externo de personas sanas: 19 especies de Aspergi­llus, seis de Candida, tres de Penicillium, Scopulariopsis bre- vicaulis, Polypaecilum, Mucor, Rhizopus, Absidia, Petriellidium (Sedosporium apiospermum) boydii, Acremonium (Cephalos- porium), Fusarium, Natrassia mangiferae, Tritirachium ory- zae, Geotrichum y Trichosporon beigelii. Son más frecuentes Aspergillus niger (35.4%), A. flavus (12.5%), A. fumigatus (40.6%), A. terreus, A. nidulans, C. albicans (11.5%), C. parapsilosis y C. tropicalis.

Los hongos se desarrollan sobre una superficie epitelial previamente dañada como consecuencia de eccema por con­tacto o seborreico, infección bacteriana o mastoidectomía de muro bajo, o cualquier procedimiento otológico; se reprodu­cen en el estado saprofítico y generan colonias que se agru­pan y forman masas o tapones de filamentos. Por estudios in vitro se sabe que el cerumen promueve el crecimiento de hongos, aunque también se han relacionado con falta del mismo; por otra parte, el polvo casero contiene esporas de hongos que pueden actuar como un factor predisponente para el inicio de la enfermedad. El incremento en la frecuen­cia también parece deberse al uso excesivo de antibióticos óticos tópicos que modifican el equilibrio microbiano, ya que Aspergillus crece de manera óptima a pH de 6. Algunos autores no la consideran una enfermedad sino un desarrollo saprofítico del moho.

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Capítulo 11 - Otomicosìs • 121

Figura 11-1. Otomicosìs por Aspergillus.

Cuadro clínicoSe desconoce cuánto dura el periodo de incubación. Se manifiesta como una afección generalmente unilateral del conducto auditivo externo (91a 95%), que puede extenderse desde la membrana timpánica hasta el meato (figura 11-1). Se caracteriza por inflamación y descamación; casi nunca hay otorrea. El hongo, las células epiteliales y el cerumen dan lugar a tapones membranosos. Hay prurito, ardor o sensa­ción de quemadura y, en ocasiones, dolor (otalgia). Suele haber sensación de cuerpo extraño e hipoacusia de mediana intensidad, transitoria e intermitente.

El estudio otoscópico muestra en la superficie del con­ducto auditivo externo placas o membranas blanquecinas con aspecto aterciopelado, de fieltro o pulverulento, con

Figura 11-2. Exploración con otoscopio.

Figura 11-3. Examen directo, filamentos y cabezas aspergilares (KOH 40x].

zonas puntiformes más oscuras de color gris, café (marrón), verde o negro (figura 11-2). A veces hay tapones de aspecto algodonoso o de consistencia membranosa que recuerdan al papel secante o al queso Camembert. En etapas tardías, cuando hay miringitis granulosa, la membrana timpánica es de color rosado, con estrías y granulaciones (gotas de rocío); casi nunca se perfora. La evolución es crónica con periodos de agudización. Cuando se presenta otorrea, quizá se trate de una infección mixta.

En presencia de alteraciones inmunitarias, especialmen­te en sujetos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o leucemias, y en diabéticos, puede haber sordera permanente, hay afección de estructuras cartilaginosas, e incluso puede haber diseminación cerebral.

ClasificaciónSe aceptan tres tipos: 1) cuando el hongo ocupa cavidades de mastoidectomía de muro bajo; 2) si es un patógeno superfi­cial, y 3) cuando es un microorganismo patógeno profundo o invasor.

Estudio micológicoEl examen directo con agua destilada, hidróxido de potasio, yodopovidona (Lugol) o negro de clorazol, de las escamas, costras y exudado, muestra los elementos fúngicos en abun­dancia; casi siempre hay filamentos gruesos de 1 a 4 micró- metros de diámetro con vesículas y formas de reproducción, como cabezas aspergilares y sus esporas (figura 11-3). A veces se observan levaduras, las cuales se pueden tipificar con CHROMagar-Candida®. Es posible utilizar blanco de calcoflúor y microscopía de fluorescencia.

El cultivo se efectúa a temperatura ambiente, en medio glucosado de Sabouraud simple o con antibacterianos, pero sin Actidione, pues inhibe el crecimiento de casi la totalidad de los agentes causales; también se usa agar papa y agar Cza-

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122 • Sección II - Micosis superficiales

Figura 11-4. Aspergillus flavus.

pek (figuras 11-4 y 11-5) (caps. 20 y 23). También deben rea­lizarse frotis y cultivo para bacterias.

Datos histopatológicosLa biopsia no es indispensable. Se encuentra hiperqueratosis con paraqueratosis, acantosis moderada y, en dermis super­ficial, infiltrados inflamatorios moderados. Se pueden obser­var los filamentos micóticos gruesos, que se visualizan mejor con PAS (ácido peryódico de Schiff) o tinción de Gomori- Grocott.

Datos de laboratorioNo se practican estudios inmunológicos ni serológicos, pero se ensaya una técnica de inmunofluorescencia para llegar a un diagnóstico rápido.

Diagnóstico diferencialOtitis bacteriana, dermatitis seborreica, impétigo, dermatitis por contacto, furunculosis, miringitis tuberculosa. En oca­siones una tiña de cabeza, cara o pabellón auricular puede extenderse hacia el conducto auditivo externo y simular oto- micosis (figura 6-9).

ComplicacionesInfección bacteriana previa o agregada, más a menudo por Corynebacterium, Escherichia, Pseudomonas, Proteus, Micro­coccus, Staphylococcus y Streptococcus. No son tan frecuentes la otitis media y la mastoiditis. Son excepcionales la sordera y la diseminación al sistema nervioso central.

TratamientoSe recomienda higiene razonable y secado adecuado; elimi­nación del exudado y los tapones. Es conveniente el aseo con

Figura 11-5. Aspergillus niger, estudio microscópico.

un antiséptico débil en solución, como agua de Alibour, áci­do acético al 2%, solución de Burow al 2%, o alcohol de 70°; ha dado magníficos resultados el mercurocromo (timerosal o tiomersal al 1%).

Si hay infección bacteriana, se usa solución de timol al 1% o antibacterianos tópicos. En candidosis (candidiasis), da excelentes resultados la nistatina en ungüento, suspensión o gel, 100 000 U/ml, dos aplicaciones al día.

Se han utilizado numerosas sustancias tópicas, entre las que se señalan: clioquinol (Vioformo®), polimixina B, neo- micina, cresilato, hidrocortisona, ciclopiroxolamina, tolnaf- tato al 1%, natamicina al 5%, anfotericina B, miconazol, clotrimazol al 1%, bifonazol al 1%, ketoconazol o cualesquie­ra de los imidazoles tópicos al 1 o 2%, dos veces al día. La solución de anfotericina B se prepara a razón de 1 mg/1 mi (anfotericina B, 100 mg y agua estéril 100 mi).

Con el método de microdilución CLSI (del inglés Clini­cal and Laboratory Standar Institute) se ha encontrado resis­tencia a itraconazol y sensibilidad a anfotericina B y voriconazol. Con el método E-test para sensibilidad a anti- fúngicos se ha encontrado que el voriconazol in vitro es más potente que el itraconazol contra infección por Aspergillus spp. y C. albicans.

No está bien probada la utilidad de los antimicóticos sis- témicos, aunque se han usado itraconazol, fluconazol, vori­conazol y posaconazol; estos medicamentos resultan fundamentales en la otitis maligna fúngica complicada con mastoiditis y meningitis.

PronósticoEs benigno, la enfermedad es crónica y las recurrencias son frecuentes.

PrevenciónHigiene y secado adecuado, especialmente en nadadores.

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Capítulo 11 - Otomicosis • 123

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Micosis subcutáneas

Contenido12 Micetoma 14 Cromoblastom icosis

13 Esporotricosis 15 Lacaziosis [lobomicosis]

12 Micetoma

Fue descrito en el Atharva Veda en India hace siglos. Segura­mente la primera observación científica corresponde a Engel- bert Kaempfer, un médico y viajero alemán que en 1694 hizo una descripción de esta enfermedad que observó en Malabar, India, como parte de su tesis doctoral en Holanda. En 1842, John McGill, un cirujano inglés, observó estos padecimientos en Madrás, en la región de Madura en India. En 1846, J. Godfrey, un cirujano, también en Madrás, hizo la primera caracterización en la literatura médica y la publicó en The Lan- cet con el título Diseases o fth e fo o t not hitherato described y la denominó “morbus tuberculosis pedis”. En 1846, L. Colebrook le llamó pie de Madura. En 1860, Minas describió lesiones en la mano y, en 1855, Ballingali, en los huesos. En 1860, Henry Vandyke Cárter acuñó el término micetoma, constató la pre­sencia de granos negros, y los señaló como partículas fúngicas; en 1874, publicó sus observaciones en una monografía, On mycetoma or thefungus disease o f India. En 1893,}. E. Bocarro propuso el mecanismo de inoculación traumática.

En 1894, R. Boyce y N. F. Surveyor observaron que, ade­más de los hongos, los actinomicetos también eran una cau­sa de la infección y, en ese mismo año, M. H. Vincent aisló Streptothrix (Actinomadura) madurae en un caso argelino.

En 1906, A. Laveran observó Micrococcus pelletieri (A. pelle­tiert) en Senegal. En ese mismo año, Emile Brumpt señaló que varios hongos podían originar la misma enfermedad y describió Indiella somaliensis (S. somaliensis) y cultivó M. mycetomi (-mycetomatis); en 1928, M. Längeren también aplicó el término a casos producidos por Actinomyces y Nocardia. En 1909, G. Tarozziy, en 1911, Radeli describieron casos producidos por hongos de granos blancos (M onospo- rium apiospermum). La separación en eumicetomas y acti- nomicetomas fue sugerida primero por E. Pinoy en 1913, luego por Albert John Chalmers y el capitán R. G. Archivald en 1916 y posteriormente, por Pedro Lavalle en 1961.

En 1874, Ch. McQuestin señaló la existencia de miceto- mas en América, en Sonora, México, y en 1911, Ricardo Cicero estudió por vez primera casos de micetomas en México y los comunicó un año más tarde. En 1945, Antonio González-Ochoa demostró que Actinomyces mexicanus y Nocardia brasiliensis son la misma especie (figura 1-11).

En 1947, Fernando Latapí, al tratar con sulfonas a una paciente que padecía lepra lepromatosa nodular y micetoma observó la notable mejoría de ambas enfermedades, por lo que propuso su empleo en actinomicetomas (figura 1-9).

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126 • Sección III - Micosis subcutáneas

En 1994, El Sheikh Mahgoub, en su historia del miceto- ma en el Sudán, señala que este parece ser el lugar donde se originó. Este autor, junto con Ahmed Hassan Fahal, ha con­tribuido al conocimiento de los datos epidemiológicos, clíni­cos, de imagenología y anatomopatológicos, así como de la terapéutica del micetoma en África.

En 2007, Alexandro Bonifaz, Guadalupe Ibarra, Amado Saúl y colaboradores, en el Hospital General de México, comunicaron 15 casos en niños menores de 15 años, de una población de 334 casos estudiados durante 25 años. En 2008, Bonifaz, S. de Hoog, Michael McGinnis y colaboradores, describieron Cladophialophora bantiana como causa de eumicetoma de granos negros. En 2006, Roberto Arenas coordinó una monografía editada en España, en 2008 publi­có con Marheen Ameen el desarrollo de terapias emergentes, y en 2010 relató la experiencia con carbapenemas en miceto- mas resistentes a sulfonamidas en el Hospital General “Dr. Manuel Gea González” en la ciudad de México.

SinonimiaPie de madura, maduromicosis.

DefiniciónSíndrome anatomoclínico de tipo inflamatorio crónico, que depende de inoculación traumática exógena de hongos o acti- nomicetos aerobios y se denomina eumicetoma o actinomice- toma. Afecta la piel, el tejido celular subcutáneo, a menudo huesos, articulaciones y, en ocasiones, visceras. La localización más frecuente es el pie, y se caracteriza por aumento de volu­men, deformación del área y fístulas que drenan exudado

seroso o purulento donde se encuentra el parásito formando “granos”, que manifiestan la formación in vivo de colonias.

El término “micetoma” se ha utilizado de manera impro­pia para designar las bolas fúngicas o aspergilomas, así como los seudomicetomas producidos por dermatofitos.

Datos epidemiológicosHay micetoma en todo el mundo; su distribución depende de condiciones geográficas y ecológicas; se encuentra sobre todo en una banda transversal que sigue el Trópico de Cáncer entre los grados 14 y 33 de latitud norte, principalmente en Latino­américa, Asia y África (figura 12-1). En 1963 se obtuvieron datos de la distribución geográfica mundial de 854 casos; fue­ron actinomicetomas en 60% y eumicetomas en 40%. Se encontró la siguiente frecuencia: N. brasiliensis** 32%; Madu- rella mycetomatis* 19%; Actinomadura pelletieri** 9%; A. m adurae** 8%; Streptomyces somaliensis** 7%; Leptosphaeria senegalensis* 5%, y Monosporium apiospermum* 3%. La dis­tribución de las especies causales varía según el clima, el relie­ve del suelo, la precipitación pluvial y otros factores ecológicos. México es el país de América con mayor número de casos; la última casuística nacional recopiló 2 631 casos.

Los eumicetomas predominan en África y Asia, espe­cialmente en India, mientras que los actinomicetomas son más comunes en Latinoamérica; sin embargo, la prevalencia en el mundo y en la parte austral de Sudamérica es la misma. En México, los eumicetos generan menos de 2% de los mice- tomas.

*Hongo.**Actinomiceto.

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Capítulo 12 - Micetoma • 127

Figura 12-2. Micetoma por Nocardia, afección del pie.

Los micetomas predominan en varones, con una propor­ción de 4:1; se presentan en más de 60% de campesinos que andan descalzos o usan sandalias (huaraches), quienes están más expuestos a los agentes causales y a traumatismos (figu­ras 12-2 y 12-3). La edad promedio de presentación es entre los 16 y los 30 a 45 años. Se puede observar desde los seis años de edad; antes de los 15 ambos sexos parecen tener igual pre­disposición o hay una relación de 3:1 con predominio en varones, y 11.5% de los afectados lo adquiere a esta edad. El tiempo de evolución en el momento del diagnóstico es muy variable: desde dos meses hasta 54 años, pero casi siempre es de dos a tres años. En general, las mujeres consultan menos antes de los cuatro años; no se sabe si esto se debe a la evolu­ción más lenta o a que toleran más el micetoma.

Se considera que el estado nutricional, la higiene y la salud general influyen sobre la incidencia, pero parece que depende más de exposición al suelo y de los hábitos, por lo que puede considerarse una enfermedad ocupacional; por ejemplo, en acarreadores de caña de azúcar se observa en la espalda. En México, alrededor de 25% de los casos se localiza en el tronco; en ocasiones se ha originado en el sitio de algún traumatismo sufrido en campos deportivos.

Las áreas endémicas son relativamente áridas, con esta­ciones lluviosas cortas y temperatura constante; los hongos predominan en climas templados. En Asia y África, es pre­ponderante en regiones intertropicales con clima subtropical de altura o tropical senegalés, con precipitación pluvial de 150 a 1 000 mm. El lugar de mayor prevalencia en el mundo es Sudán, donde se calculan 300 a 400 casos al año. También es altamente endémico en India y Senegal para los hongos, y en México, Centroamérica y Sudamérica para los actinomi- cetos. Hay situaciones ambientales paralelas entre India, África y México, como estación de lluvias de junio a octubre, estación seca y fría de octubre a marzo, así como caliente y seca de marzo a junio. En Europa y EUA, los casos son espo­rádicos. En América se ha estudiado más en Brasil, Venezue­la y México; en este último país predomina en el centro, el norte y el noroeste de la República; el estado donde se han diagnosticado más enfermos es Morelos, le siguen en impor-

Figura 12-3. Micetoma de pierna, seudonódulos característicos.

tancia Jalisco, Nuevo León, Guerrero, Veracruz, San Luis Potosí, Guanajuato y Michoacán.

En México, los actinomicetos se observan en 98%, Nocardia causa 86% de los micetomas, de los cuales 71% depende de N. brasiliensis. En Guatemala la frecuencia es semejante. En África, el porcentaje es menor de 5%. Este microorganismo predomina en clima tropical húmedo con precipitación pluvial de 600 a 2 000 milímetros.

En México, Actinomadura madurae se observa en 10%; la frecuencia es semejante en África del este y el oeste; es más alta en Venezuela. En México se distribuye en tres focos: centro- occidental (San Luis Potosí, Querétaro, Guanajuato, Jalisco y Michoacán), centro-meridional (Oaxaca, Guerrero y Puebla) y el foco Occidente de Hidalgo (en los límites con Puebla y Veracruz); predomina en el sur de Guanajuato (51%), norte de Michoacán, parte de Jalisco y Querétaro, sur de Puebla, norte de Oaxaca, y Guerrero. Este microorganismo es preponderan­te en mujeres; se observa en alturas de 1 500 a 2 000 m sobre el nivel del mar, en zonas más bien secas.

Streptomyces somaliensis predomina en África, en espe­cial Somalia, Sudán, Etiopía, Nigeria y Senegal, en países del Oriente Medio, y en América se han informado 30 casos. Se presenta en regiones con precipitación pluvial de 50 a 250 mm; en Venezuela se observa en 13%; en México es poco frecuente y predomina en varones. En 2008 se describió Streptomyces sudanensis sp.

Actinomadura pelletieri es frecuente en África occiden­tal; tiene predilección por las zonas con 500 a 800 mm de precipitación pluvial, es decir, por clima sudanés y precipita­ción pluvial tropical; en México se ha observado en Nuevo León y Oaxaca.

Se han reconocido más de 33 especies de hongos como agentes causales. El más frecuente de granos negros es Madurella mycetomatis, sobre todo en regiones semiáridas;

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128 • Sección III - Micosis subcutáneas

• Cuadro 12-1. Clasificación de los agentes de actinomicetomas y de eumicetomas

ActinomicetomasGranosblanco-amarillentos

Granos rojos

Granos blancos

Eumicetomas

Granos negros

Nocardia brasiliensis (Lindenberg [Castellani y Chalmers, 1914]]N. asteroides [Eppinger [Blanchard, 1896]]N. caviae [N. otitidis caviarum [Snijders, 1924]]N. transvalensis [Pijper y Pullinger, 1927]Nocardiopsis dassonvillei (Brocq-Rousseu [Meyer, 1976]]Streptomyces somaliensis (Brumpt [Waksman y Henrici, 1948]] Actinomadura madurae [Vincent [Lechevalier, 1970]]

A. pelletieri [Laveran [Lechevalier, 1970]]

Pseudallescheria boydii (Negroni y Fischer [McGinnis Padhye y Ajello, 1982]] [Scedosporium [Monosporium] apiospermum]

Neotestudina [Zopfia] rosatii (Segretain y Destombes, 1961]Acremonium (Cephalosporium] falciforme [Camón [Gams, 1971]]A. kiliense (Grütz, 1925]A. recifei [Arta, Lao y Lobo [Gams 1971]]Fusarium moniliforme F. solaniAspergillus nidulans Corynespora cassicola Cylindrocarpon cyanescens Chaetosphaeronema larense Phaeoacremonium Hyalopus

Madurella mycetomatis [Laveran [Brumpt 1905]]M. grisea [Mackinnon, Ferrada y Montemayer, 1949]Pyrenochaeta romeroi [Borelli, 1959]P. mackinnoniiPseudochaetosphaeronema larenseExophiala jeanselmei [Langeron [McGinnis y Padhye, 1977]]Curvularia lunataC. geniculata [Conchiobolus geniculatus] [Tracy y Eari [Boedijin, 1933]] Leptosphaeria senegalensis [Segretain, Baylet, Darasse y Camain, 1959]L. tompkinsii Glenospora clapieri Plenodomus avramii Phialophora verrucosa Arthrographis kalrae Cladosporium carrioni

M. grísea en regiones tropicales (50% de los casos a escala mundial proviene de Sudamérica), y Pyrenochaeta romeroi se observa en áreas lluviosas intensas; los más frecuentes de granos blancos son: Pseudallescheria boydii (Scedosporium [Monosporium] apiospermum), Acremonium spp. y Fusarium spp. Excepcionalmente se han observado en un mismo indi­viduo dos micetomas por diferentes microorganismos cau­sales o un micetoma por dos microorganismos causales, sean hongos o actinomicetos.

EtiopatogeniaSe consideran 33 especies de hongos verdaderos y nueve de actinomicetos que se clasifican como se muestra en el cuadro 12-1. Recientemente, por medio de análisis de espaciador transcrito interno (ITS, del inglés internally transcribed spa- cer) y de las regiones hipervariables DI y D2 de la subunidad ribosomal 28S, se ha identificado a Madurella pseudomyceto- matis y a Cladophialophora bantiana.

El género Nocardia tiene más de 30 especies, 11 de inte­rés médico, la más habitual es N. brasiliensis y son poco fre­cuentes N. asteroides y N. otitidis caviarum (cap. 25). Los métodos moleculares, como el análisis de la secuencia de la subunidad 16S rRNA, han permitido la identificación preci­sa de N. abscessus, N. brevicatena/paucivorans, complejo Nocardia nova y complejo N. transvalensis, N. farcinica, N. asteroides patrón VI de susceptibilidad, N. brasiliensis, N. parabrasiliensis y N. otitidis-caviarum. N. transvalensis es una especie rara, resistente a los antibióticos, que se presenta en sujetos con alteraciones inmunitarias, pero habitualmente se relaciona con nocardiosis (cap. 25).

El género Actinomadura tiene un peptidoglucano que contiene ácido mesodiaminopimélico, ácido murámico N-acetilado y madurosa (3-O-m etil-D-galactosa) y cuyos granos están unidos por un cemento compuesto por exopo- lisacáridos ácidos, en contraste con los exopolisacáridos neutros del cemento de los granos de Nocardia. La composi­ción de G-C del ácido desoxirribonucleico (DNA) es de 66 a 72 mol%, y la especie tipo es A. madurae. Se ha propuesto el

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Capítulo 12 - Micetoma • 129

nombre de A. latina para A. pelletieri. La especie A. dassonvi- llei fue transferida a Nocardiopsis dassonvillei.

Los microorganismos causales viven como saprofitos en la Naturaleza, en el suelo o en los vegetales, como acacias (familia Mimosaceae). Se introducen a la piel de seres huma­nos por medio de algún traumatismo, habitualmente una espina vegetal, pero pueden hacerlo mediante astillas de madera, piedras, instrumentos metálicos, picaduras de insec­tos o mordeduras de animales con contaminación por tierra. Después de la penetración se observa crecimiento lento del microorganismo, con respuesta inmunitaria ineficaz y acu­mulación de neutrófilos.

Hay evidencia de que los hongos que causan el miceto­ma pueden desarrollar cambios adaptativos in vivo, como duplicación de la pared celular, crecimiento y proliferación del citoesqueleto de carbohidratos, y desarrollo de exotoxi- nas, que tal vez puedan afectar la capacidad de la respuesta inflamatoria del huésped para destruir el microorganismo; se observan depósitos de inmunoglobulinas en la periferia del grano. Asimismo, se ha encontrado que los plásmidos de las especies de Nocardia (en especial N. asteroides, N. otitidis- caviarum y N. farcinica) aportan propiedades fenotípicas importantes, así como factores de virulencia. En S. somalien- sis se ha demostrado la producción de proteasa extracelular, que afecta la capacidad de los macrófa*gos para matar bacte­rias in vivo, así como la presencia de las formas cocoides o filamentosas con una pared gruesa (formas L) que pueden influir sobre la persistencia y latencia.

Las fracciones derivadas de A. madurae como son su extracto citoplásmico (obtenido del sobrenadante de cultivo) y una proteína purificada de 20 kDa muestran acción inhibi­toria sobre la respuesta proliferativa de linfocitos humanos.

En general, hay alta resistencia a la infección, no ocu­rren alteraciones linfocitarias y sólo en un informe se consi­dera que la diabetes es una enfermedad predisponente. En la literatura médica se han informado casos en receptores de trasplante de órganos sólidos; las especies de Acremonium son las más involucradas.

Tras días, semanas o meses de incubación, los microor­ganismos emiten filamentos en los tejidos y se apelotonan en colonias más o menos compactas llamadas “granos”, que se eliminan en un exudado mucoide o purulento a través de fístulas. En los tejidos alrededor del grano, aparece reacción tisular formada principalmente por polimorfonucleares, fibrosis y neoformación vascular. Es probable que desempe­ñen un papel los vasos, pues las lesiones están muy vascula- rizadas, y se han demostrado algunas anormalidades en arterias y arteriolas, como hipertrofia de la muscular media, fibrosis de la íntima y con menor frecuencia arteritis o cam­bios isquémicos; en algunos casos, se ha cuestionado la pre­sencia de vasculitis leucocitoclástica. En granos de actinomicetomas, se ha demostrado un cemento de unión, que en A. madurae constituye un polisacárido ácido sulfata­do y uno neutro en N. brasiliensis; en Madurella no hay cemento, sino quitina.

La lesión se extiende por contigüidad; las alteraciones óseas dependen de la osteofilia de la reacción entre huésped

y parásito. En la última fase de invasión, es posible que afecte tendones, nervios, así como vasos sanguíneos y linfáticos; casi nunca ocurre diseminación linfática o hematógena. La evolución es progresiva y sólo en pocos enfermos hay cierta limitación (minimicetomas); parece que los micetomas pequeños dependen de mejor inmunidad del huésped (mediante ensayos inmunológicos, se relacionan con mayor concentración de nitritos y nitratos séricos) y menor viru­lencia de la cepa. Se ha dicho que las mujeres tienen un fac­tor de resistencia “antimicetoma”, pero en realidad el micetoma se agrava durante el embarazo, debido a las con­centraciones altas de estrógenos, que se reducen después del parto y esto mejora el micetoma. Hay evidencia in vitro de que la progesterona disminuye el crecimiento de diversos agentes de eumicetoma; asimismo, se ha mostrado inhibi­ción de cepas de N. brasiliensis con el uso de (ü-estradiol; sin embargo, en un estudio in vivo en ratones, la progesterona y la testosterona estimularon el desarrollo del micetoma cuan­do fueron inoculados con N. brasiliensis. Por otra parte, al medir hormonas sexuales esteroideas en pacientes con mice­toma por N. brasiliensis, se ha observado disminución de las principales hormonas: foliculoestimulante (FSH), luteini- zante (LH), testosterona y dihidrotestosterona, es decir, un abatimiento en el eje hipotálamo-hipófisis-gónadas, mien­tras que en A. madurae hay aumento de hormonas gonado- trópicas hipofisarias (FSH y LH) y decremento de las sexuales femeninas estradiol y progesterona. También se ha observa­do predisposición a micetomas en pacientes que reciben inmunosupresores, glucocorticoides y otros medicamentos.

Se ha detectado respuesta inmunitaria celular adaptativa deficiente relacionada con la baja producción de interferón gamma (IFN-y) y concentraciones altas de inmunoglobuli­nas (IgG 3, IgG 4). Asimismo, estudios inmunológicos han revelado que los neutrófilos son menos eficientes en cuanto al desarrollo de una respuesta inmunitaria eficaz, dado que se han encontrado alteraciones de los receptores para interleuci- na 8 (IL-8), óxido nítrico sintasa (ONS) y receptor de comple­mento 1 (CR1); el grado de deficiencia de la sintasa de ON se correlaciona de manera particular con el tamaño de las lesiones.

Cuadro clínicoEl periodo de incubación varía de algunas semanas a meses o años. Suele afectar una región; el sitio más frecuente son las extremidades inferiores en 60% (figuras 12-2 y 1 2-3 ); predo­mina en el pie, aunque puede observarse en cualquier otra localización, como pierna, rodilla, muslo, mano, antebrazo, brazo, hombro, pared abdominal, región preesternal o dorso, y casi nunca en la cara o la cabeza (figuras 12-4 a 12-7 ). El sitio del micetoma tiene relación directa con el de inocula­ción, por eso en México hay afección del tronco en 20% de los enfermos.

El síndrome se caracteriza por aumento de volumen, deformación de la región y muchos orificios fistulosos, sitios de salida de exudado filante o seropurulento donde se encuentran los llamados “granos” (figura 12 -7 ). En muchas

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130 • Sección III - Micosis subcutáneas

Figura 12-4. Micetoma por Nocardia. A ] Pectoral. B ) De antebrazo. Figura 12-6. Micetoma por Nocardia, mediodorsal.

ocasiones se advierte un rodete mamelonado y carnoso en el orificio de la fístula, que antiguamente se confundía con nodulos (figura 12 -3 ); el orificio también puede encontrarse en el fondo de una depresión; a veces hay ulceraciones y cos­tras melicéricas. Aparecen cicatrices más o menos retráctiles, fibrosas, hipopigmentadas o hiperpigmentadas (figura 12-4 A y B).

La evolución es lenta pero progresiva, sin regresión espontánea. Se extiende tanto en la superficie como en pla­nos profundos, tejido subcutáneo, músculos y huesos, los cuales quedan afectados según el microorganismo causal. Invade e incluso destruye huesos pequeños como los del pie (figura 12-8) y las vértebras, mientras que los grandes, como tibia y fémur, resisten más, pero hay excepciones.

Los micetomas mediodorsales después de afectar las vértebras llegan a la médula espinal y causan paraplejía (figu­

ra 12-6A y B ); los laterodorsales (figura 12-9) invaden la pleura y el pulmón y llegan a salir por la pared anterior del tórax (figura 12-10).

Quizá haya incapacidad funcional por fibrosis de tejidos blandos, aumento de volumen, o dolor, pero depende sobre todo de la localización y es mayor cuando afecta una articula­ción; por ejemplo, los micetomas que atacan la rodilla causan flexión permanente, anquilosis minusvalidante y claudica­ción.

Los síntomas subjetivos carecen de importancia, por lo cual el enfermo acude en etapas tardías, con lesiones bien desarrolladas. El cuadro clínico por lo general es indoloro, y se ha sugerido que esto se debe a la producción de sustancias que tienen acción anestésica. Sólo en 18% de los pacientes hay dolor; éste puede deberse a la expansión ósea causada por los granulomas, a sobreinfección bacteriana, y en las

Figura 12-5. Micetoma por Nocardia, región glútea. Figura 12-7. Micetoma inguinal por Nocardia.

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Capítulo 12 - Micetoma • 131

Figura 12-9. Micetoma laterodorsal por Nocardia.

Figura 12-10. Micetoma con afección pulmonar A ], bronquial B ) y pleural C) [radiografía y TAC helicoidal].

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132 • Sección III - Micosis subcutáneas

Figura 12-11. A. pelletieri. A ] Histopatología [HE 10x]; B ) cultivo en Sabouraud.

fases tardías, a daño de nervios debido a la intensa reacción fibrosa, endarteritis obliterante o hipoperfusión nerviosa. Los micetomas cefálicos se pueden acompañar de cefalalgia y crisis convulsivas.

En la afección actinomicética, más frecuente en México, a menudo hay infección bacteriana agregada; ello origina dolor y se acompaña de pérdida de peso, anemia, febrícula y quizá amiloidosis visceral. Los casos extremos pueden llevar a la muerte. Hay variedades clínicas según la especie causal. En todas las fases de desarrollo, los eumicetomas están más circunscritos; las lesiones crecen lentamente, tienen márge­nes bien delimitados, y permanecen encapsuladas durante periodos prolongados, mientras que en los actinomicetomas las lesiones son más inflamatorias, más destructivas y capa­ces de invadir huesos en fases tempranas de la enfermedad.

Los micetomas pueden considerarse atípicos por su ubi­cación, número, tamaño, forma y otros aspectos (figura 12-11). Por ejemplo, un micetoma en la cara es excepcional, lo mismo que se encuentre más de uno o hasta tres; en oca­siones, el segundo depende de “metástasis”, por ejemplo del

Figura 12-12. Micetoma podal, "metástasis" en hueco poplíteo.

pie a la región inguinal, o de inoculaciones múltiples (figura 12-12). Se han descrito formas sin fístulas, y presentaciones intraóseas, o sólo periósticas.

Hoy se observan con relativa frecuencia casos pequeños o minimicetomas (figuras 12-13 y 12-14); son únicos o múl­tiples, de formas variadas, sin aumento de volumen, con una

Figura 12-13. Micetoma en niños. A ) Común. B ] Minimicetoma palpebral.

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Capítulo 12 - Micetoma • 133

^ Ê k

Figura 12-14. Micetoma en pliegue de codo.

o dos fístulas, casi nunca localizados a las extremidades infe­riores. Afectan a niños, adolescentes o adultos jóvenes; se originan por N. brasiliensis; no afectan estructuras profun­das ni huesos, y muestran buena respuesta al tratamiento con sulfonas o sulfonamidas. Hay controversia respecto a si es una forma clínica separada o una fase temprana; en estos casos, se sugiere la posibilidad de mejor estado inmunitario del huésped y diferente virulencia de las cepas.

En el cuadro 12-2 se listan datos representativos de algu­nos tipos de micetomas (figuras 12-15 a 12-17). El micetoma por A. madurae se localiza sobre todo en la planta y los bor­des de la misma (figura 12-15); las localizaciones extrapoda- les son muy raras. Desde el punto de vista morfológico, son más volum inosos, abollonados, de consistencia dura, con pocas fístulas, y pueden semejar procesos tumorales. Presen­tan un aspecto poco inflamatorio, con orificios fistulosos pequeños.

Estudio micològicoEn el examen directo, los granos eumicéticos y de A. m adu­rae se observan a simple vista; los otros se colocan en yodo-

Figura 12-15. Micetoma por A. madurae, que predomina en la región plantar.

povidona (Lugol) o en solución salina, y se observan al microscopio sin modificaciones en el color, la forma, el tamaño ni la consistencia (cuadro 12-3). En general, basta el examen en fresco para diagnosticar Nocardia, A. pelletieri, A. m adurae y S. somaliensis (figuras 12-11, 12-18 a 12-23) pero

Figura 12-16. Micetoma por 5. somaliensis.

• Cuadro 12-2. Datos característicos de algunos micetomas

Actinomicetomas

Agente causal Edad Sexo Inflamación Orificios fistulosos Consistencia OsteofiliaN. brasiliensis Adultos M Intensa Abundantes, grandes,

mamelonesFirme con infiltración periférica

Intensa, geodos

A. pelletieri Adultos M Intensa Abundantes Firme Intensa, microgeodosA. madurae Adultos F Leve Pequeños Dura Intensa, macrogeodosS. somaliensis Adultos M Leve Escasos Dura Leve

Mmimicetomas

N. brasiliensis Jóvenes, niños M/F Leve Escasos, "nodulos" Poca infiltración No hay

Eumicetomas

M. myeetomatis Adultos M Leve Escasos, "quísticos" Dura Macrogeodos

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134 • Sección III - Micosis subcutáneas

Figura 12-17. Micetoma eumicético de granos blancos.

es más difícil hacerlo en los eumicetomas (figuras 12-24 a 12-28). Sin embargo, pueden confundirse con cúmulos de neutrófilos, o cuerpos extraños.

El citodiagnóstico puede ser de utilidad en muestras obtenidas por medio de aspiración con aguja fina y tinción con PAS. También es conveniente realizar un frotis y colo­rear con tinción de Gram, de Fite-Faraco o de Kinyoun.

El cultivo se efectúa en gelosa glucosada de Sabouraud a temperatura ambiente; las colonias crecen en días o semanas. Se pueden utilizar agar sangre, agar infusión cerebro-cora- zón y medio de Sabouraud con extracto de levadura, Cza- pek-dox y Lactrimel; si se sospecha un actinomiceto, no se deben utilizar medios con antibacterianos, y si se sospechan hongos verdaderos, no ha de usarse cicloheximida; si en los hongos hay fallas en la esporulación se pueden intentar otros medios de cultivo.

Nocardia origina colonias blanco-amarillentas, plegadas o de aspecto yesoso, que se han comparado con “palomitas de maíz” (figuras 12-29 y 12-30).

Streptomyces somaliensis genera colonias de color ama­rillo sucio (figura 12-30) que se tornan negruzcas en el cen­tro después de 10 días (figura 12-31). Las colonias de Actinomadura madurae (antes Streptomyces o Nocardiaform

• Cuadro 12-3. Características de los granos de micetoma

Categoría Color Especie Tamaño Clavas Forma Consistencia Biopsia HE*

N. brasiliensis 20 a 200 mieras

± Reniforme Blanda Pequeño, ambófilo

N. asteroides 20 a 200 mieras

± Reniforme Blanda Pequeño, ambófilo

Blanco Actinomi- amarillento céticos

N. caviae 20 a 200 mieras

± Reniforme Blanda Pequeño, ambófilo

5. somaliensis ± 2 mm - Ovoide,redondeada

Dura Pálido, estrías centrales

A. madurae 1 a 20 mm + Cartográfica Blanda Hemateífilo [violeta]

Rojo A. pelletieri 200 a 500 mieras

Festón Redondeada Firme Rojo, "esfera rota"

Pseudallescheria boydii 500 mieras a 2 mm

- Ovalada Blanda Rosado

Scedosporium [Monospo- rium j apiospermum

500 mieras a 2 mm

- Fragmentada Blanda Periferia rosada Filamentos, vesículas

Neotestudina rosatii 500 mieras - Lobulada Dura Rosado

Blancoa 1 mm

Acremonium sp. 500 mieras a 1.5 mm

- Redondeada Blanda Rosado, vesículas

Fusarium sp. 200 mieras a 1 mm

- Redondeada Blanda Rosado

Eumicéticos A. nidulans 200 mieras a 1 mm

- Lobulada Blanda Pálido

Madurella mycetomatis 1 a 5 mm - Irregular,abierta

Firme Compacto o vesicular

M. grisea ± 1 mm _ Redondeada Firme Marrón con célulaspoligonales

Negro Pirenochaeta romeroi ± 1 mm - Redondeada Blanda Compacto

L. senegalensis 0.5 a 2 mm - Redondeada Dura Negro

E. jeanselmei 0.2 a 0.3 mm

- En arco Blanda Periferia densa

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Capítulo 12 - Micetoma • 135

Actinomicéticos

Granos grandes

[Rojo] Qa

A ctinom adura pe lle tie ri

[Fleco]

Granos pequeños

o 9 $„ m <4 °

Nocardia spp.

(Blancos amarillento]

Figura 12-18. Características de los granos de actinomicetoma. (Modificada de Segretain G, Mariat F, Drouhet E. Diagnostic de laboratoire en mycologie médicale. Paris. Maloine, 1979.]

madurae) tienen aspecto céreo o cerebriforme, son de color beis (beige) o ligeramente rosado; el microorganismo crece mejor en medio de Lowenstein-Jensen (figura 1 2 -32). A. pelletieri produce colonias rojas (figura 12-1 IB y 12 -32).

Madurella mycetomatis origina colonias de crecimiento variable, que al principio puede ser lento, y son glabras de color blanquecino o ligeramente pigmentadas; luego difunden en el medio un pigmento marrón (figura 12-33); en “corn meal” es mejor la producción de formas de reproducción, hay fiálides con aspecto de botella con conidios pequeños, redon­dos o piriformes, en los cultivos viejos hay esclerotes de 1 mm (figura 12-25). M. grísea es similar a la anterior, pero no difun­de pigmento; las colonias son estériles y en medios poco nutri­tivos producen picnidios (figura 12-33). En general, las

*• * * • « rnmm

Figura 12-19. Grano de Nocardia, examen directo. Figura 12-20. Grano de Nocardia, estudio histológico (A y B].

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136 • Sección III - Micosis subcutáneas

Figura 12-21. Grano de Nocardia asteroides. A ) Con tinción de PAS; B ] ácido alcohol resistente (Kinyoun 40x],

colonias no son características y crecen a 28 y 37 °C; M. myce- tomatisyM . grisea muestran crecimiento óptimo a 33 y 25 °C, respectivamente (cuadro 12-4).

Neotestudina (Zopfia) rosatii da colonias de crecimiento lento, de color amarillento o marrón; en “corn m ea r produ­cen aseas de color oscuro; las aseas miden 30 micrómetros y contienen ocho ascosporas de dos células que miden 10 micrómetros (figura 12-24).

Pyrenochaeta romeroi genera colonias algodonosas oscuras con un tinte negro; crece rápidamente y da lugar a picnidios de 40 a 100 micrómetros con picnidiosporas elípti­cas amarillentas. Pyrenochaeta mackinnonii tiene picnidios y picnidiosporas de diferente tamaño (figura 12-25).

Especies de Leptosphaeria dan colonias de crecimiento rápido, vellosas con pigmento negro; L. senegalensis en culti-

Figura 12-22. Grano de A. madurae. A ] Examen directo. B ] Biopsia.Figura 12-23. Grano de 5. somaliensis. A ] Examen directo. B ] Biopsia.

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Capítulo 12 - Micetoma • 137

• Cuadro 12-4. Características de los cultivos de agentes de micetoma

Datos de la colonia

Categoría Filamentos EspecieConsis­tencia Color Aspecto Microscopía Crecimiento

N. brasiliensis Dura Blanco, ocre Seco, plegado, granuloso, vello blanco

± AAR, fragmenta en cocos, bacilos

Rápido, 24 a 28 °C

FinosN. asteroides Blanda Amarillo, rosado,

anaranjadoSeco, granuloso vello blanco

± AAR, fragmenta en cocos

Actino-micéticos

x i rriiLrd,ramificados,cocoides,

N. caviae Firme "Beige", rosado, gris

Seco, granuloso AAR Regular, 24 a 28 °C

gramposi-tivos

5. somaliensis Firme "Beige", café Rugoso, vello blanco

No AAR, no fragmenta Rápido, 24 a 28 °C

A. madurae Blanda "Beige", rosado Liso, cremoso, cerebriforme

No AAR, no fragmenta Lento, mejor a 37 °C

A. pelletieri Firme Rojo coral Rugoso No AAR, no fragmenta Lento, mejor a 37 °C

H1

P. boydii Blanco, café Rugoso Filamentos y conidios piriformes, peritecios

Rápido, 30 a 37 °C

AL|

N. rosatii Grisáceo, café Velloso, plegado Peritecios, aseas redondeadas

Lento, 24 a 28 °C

Fila­mentos 1 a ± 4

N0S

Acremonium [Cephalos- porium j sp.

Blanco, rosado Velloso Fiálides alargadas Rápido 24 a 28 °C

Eumicético5mieras,tabi­

DE

M. myeeto- matis

Café, ocre, difunde pigmento

Velloso Vesículas, esclerocios, fiálides

Regular, mejor en PZ a 37 °C

ques,vesícu­las

MAT1Ác

M. grisea Negro, gris, difun­de pigmento

Velloso, compacto Filamentos, clamidos- poras

Lento, mejor a 30 °C

P. romeroi Negro, gris Compacto Picnidios Regular, 24 a 28 °C

L senegalensis Negro, gris Compacto Peritecios Regular, 24 a 28 °C

E0S

E. jeanselmei Cris, negro, difun­de pigmento

Compacto, mu- coide

Anelosporas Lento, 24 a 28 °C; es mucoide a 30 °C

AAR = ácido alcohol resistente; café = m arrón; PZ = agar papa (patata)-zanahoria.

vos viejos produce aseas con ocho ascosporas de 30 micró- metros de diámetro (figura 12 -34); en L. tompkinsii, éstas son más pequeñas (figura 12-25).

Curvularia lunata da colonias de color negro. Al princi­pio P boydii y especies de Acremonium (Cephalosporium ) son blancas y luego generan diferentes colores (figura 12-24) (cap. 31); A. nidulans se caracteriza por la presencia de cleis- totecios (cap. 23).

Petriellidium (Pseudallescheria) boydii (Allescheria boydii) tiene un estado anamorfo, Scedosporium (M onospo- rium) apiospermum, que también es un agente de micetomas de granos blancos; este último produce monosporas en los cultivos y la forma sexuada, peritecios (figura 12-24; cap. 4).

En caso de aislar Nocardia, se necesita un estudio fisio­lógico, pues N. brasiliensis hidroliza caseína (figura 12-35); con otras pruebas, como xantina, tirosina e hipoxantina es posible identificar otras nocardias (cuadro 12-5 y figura 12-36). Los eumicetos también tienen características fisioló­gicas determinadas (cuadro 12-6). Si están disponibles, se pueden utilizar galerías comerciales, como API-ZYM® que

contiene 19 enzimas y permite identificar en sólo 3 o 4 h los agentes desarrollados en los cultivos, u otras, como API-20, API-32 o VITEK®.

Se han hecho inoculaciones experimentales en ratones y conejillos de Indias (cobayos o cricetos). Para algunos, el mejor animal es el conejillo de Indias; otros han utilizado al cojincillo plantar de ratones y han observado que el tamaño del micetoma depende de la magnitud del inoculo, pero tam­bién de la virulencia de la cepa y de la inmunidad del hués­ped (figura 12-37).

Nocardia brasiliensis y A. madurae son los más virulen­tos, y los micetomas por hongos verdaderos son los más difí­ciles de reproducir.

Datos histopatológicosLa imagen histológica es inespecífica, pero en ocasiones orien­tadora. En casos de granos blandos, hay un absceso de poli- morfonucleares, fibrosis y vasodilatación. En granos duros, quizá se forme un verdadero granuloma tuberculoide; la dure-

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138 • Sección III - Micosis subcutáneas

N eotestud inarosa tii

Pe trie llid ium CAllescheria)

boyd ii

Cephalosporium spp. CAcremoniumJ

Figura 12-24. Cultivos y granos blancos en eumicetomas. [Modificada de Drouhet E. En: Topley & Wilson's Microbiology and microbial infections. 9th ed. London. Arnold 1998:4.)

Hongos blancosCultivo Grano

Peritecio Scedosporium (M onosporium apiosperm um J

za depende de una sustancia intercelular llamada cemento. En minimicetomas, aparece una reacción celular con fibrosis intensa alrededor de los microabscesos. Lo más importante son las características de los granos en la tinción con hema- toxilina y eosina, y la afinidad por algunos colorantes.

Los granos de Nocardia son ambófilos, multilobulados, arriñonados o vermiformes, con muchas clavas en la perife­

ria; son pequeños, de menos de 200 micrómetros (figura 12-20), excepcionalmente puede formar granos de mayor tamaño. Los de A. madurae, como son hemateífilos se tiñen de color púrpura; tienen contorno cartográfico, miden 1 a 3 mm y presentan seudoclavas (fleco) en la periferia (figura 12-22). Los de A. pelletieri se observan de color rojo-violá- ceo, se fragmentan y dan la impresión de un “plato roto”;

Cultivo Hongos negros Grano

Pyrenochaetarom ero i

Picnidio

V5!(n )

M adurellam ycetom atis

Esclerote

Leptosphaeriasenegalensis Peritecio

Figura 12-25. Cultivos y granos negros en eumicetomas. [Modificada de Drouhet E. En: Topley & Wilson's Microbiology and microbial infections. 9th ed. London. Arnold 1998:4.)

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Capítulo 12 - Micetoma • 139

Figura 12-26. M onosporium apiospermum. A ] Grano en biopsia; B ) peritecio de P. boydii.

miden 1 a 3 mm (figura 12-11). Los de S. somaliensis casi no se tiñen, miden 0.5 a 1 mm, tienen forma redondeada y son duros, por lo que al cortarlos con el micrótomo presentan estrías que dan la impresión de “rebanada de papa o patata”(figura 12-23).

Figura 12-28. M. mycetom atis. A ] Grano vesiculoso. B ) Grano compacto.

Los granos por hongos verdaderos son poco frecuentes en México. De los microorganismos que producen granos negros, M. mycetomatis da granos de color café (marrón) o negro; tienen tamaño variable, de alrededor de 1 a 5 mm, y pueden presentar forma compacta o vesicular (figura 12-28). De los agentes de granos blancos, S. apiospermum, especies de Fusarium y de Acremonium son más o menos eosinófilos

Figura 12-27. Grano A. M. grisea. A ) Examen directo; B ] biopsia. Figura 12-29. N. brasiliensis, colonias en "palomitas de maíz",

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140 • Sección III - Micosis subcutáneas

• Cuadro 12-5. Características fisiológicas de actinomicetos

Hidrólisis de

Especie Caseína Xantina Hipoxantina TirosinaFusión de gelatina

Producción de ureasa

Utilización de almidón

Forman ácido a partir de:

N. brasiliensis* + - + + + + - ClicerolInositol, Manitol

N. asteroides** ~ “ + “ ClicerolRamnosa

N. caviae - + + - - + - Glicerol

5. somaliensis + - - + + - - -

A. pelletieri + - + + + - - Trehalosa

A. madurae + + + + + Arabinosa Celobiosa, Clicerol Manitol, Xilosa, Ramnosa, Adonitol

Crecimiento a 45 °C; * = negativa; ** = positiva.

en la periferia, y en el interior se observan filamentos hiali­nos y vesículas; tienen forma curvilínea u oval y miden alre­dedor de 0.5 mm.

Datos de laboratorioEn fases activas, especialmente en actinomicetomas, se pre­sentan leucocitosis, proteína C reactiva alta y sedimentación eritrocítica acelerada. El serodiagnóstico no está disponible y es discutible. Por inmunodifusión radial se ha encontrado aumento de las inmunoglobulinas IgG, IgM e IgA en pacien­tes con micetoma por M . m y cetom atis y A. p elle t ier i; así como de IgG e IgM en micetomas por A. m a d u ra e y S. som alien sis , y de IgA en todos; la valoración de anticuerpos fijadores de complemento y precipitantes se considera de investigación. La inm unidad hum oral en pacientes con actinom icetom a y en ratones ha mostrado anticuerpos anti-P24; un grupo

mexicano ha creado la prueba de enzimoinmunoanálisis de absorción (ELISA, del inglés en zy m e-lin k ed im m u n osorben t assay ) para diagnóstico serológico sistemático y para evaluar la respuesta al tratamiento cuando se usa el antígeno P24, pero no cuando se utiliza proteasa. También se practica con- trainmunoelectroforesis, pero no se ha perfeccionado la inmunofluorescencia o el uso de inmunoperoxidasa.

En un estudio de pacientes con actinomicetoma y tuber­culosis, se observó que al aplicar un inoculo de fracciones semipurificadas de extracto de N oca rd ia (P l, P2, P3, P4 y P5) se induce respuesta inmunitaria mediante producción de IFN-y. Esto parece ser una herramienta útil en el diagnóstico serológico puesto que no se observaron reacciones cruzadas, y quizá en un futuro pueda ser útil como método de segui­miento.

Figura 12-30. Colonia de Nocardia asteroides. Figura 12-31. 5. somaliensis, aspecto de la colonia.

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Capítulo 12 - Micetoma • 141

Figura 12-32. A ) A. madurae y B ) A. pelletieri, aspecto de las colonias.

Se llevan a cabo técnicas de biología molecular para diagnóstico y tipificación. La clasificación de Nocardia y géneros relacionados, como Actinomadura, ha mejorado con el uso de las secuencias 16S de ácido ribonucleico ribosomal (rRNA), pero no se han establecido técnicas de genética molecular, como hibridación Southern o por análisis del

Figura 12-33. Colonias de hongos causantes de eumicetomas. A ) M. mycetomatis. B ] M. grísea.

Figura 12-34. Leptosphaeria senegalensis. A ) Granos en la biop­sia; B ] peritecios.

polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP, del inglés restriction fragm ent length polymorphism).

En las radiografías de las zonas afectadas, se pueden observar cambios en la densidad de los tejidos blandos, periostitis, osteólisis, osteoporosis y cavidades en el hueso (geodos) (figuras 12-8 y 12-10). Es común que los estudios de imagen como las radiografías aparentemente resulten negativos, y que den una falsa impresión de ausencia de afec­ción de las estructuras óseas.

También se utiliza ecografía, que puede demostrar lesio­nes más tempranas; en cráneo, se han puesto en evidencia lesiones osteoesclerosas y no osteolíticas. Se ha propuesto la ecografía como un método simple y no invasivo que puede dar cierta información sobre los tejidos inflamados y la extensión del micetoma; en eumicetomas, se producen numerosos ecos hiperreflejados que corresponden a los gra­nos, y hay cavidades de paredes engrosadas sin realces acús­ticos (“parénquima hipoecoico”); en actinomicetomas los ecos son finos, más cercanamente agregados y por lo general se encuentran en las bases de las cavidades. La aspiración de las lesiones guiada por ultrasonido ha mostrado 100% de efi­cacia al momento de localizar los abscesos. Otros estudios aplicables comprenden la angiografía ultraestructural y el

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142 • Sección III - Micosis subcutáneas

• Cuadro 12-6. Características fisiológicas de eumicetos

Utilización de

Especies Almidón Gelatina Glucosa Galactosa Lactosa Maltosa Sacarosa

P. boydii - + + V - - V

Acremonium - ± + + - + +

M. mycetomatis + ± + + + + -

M. grísea + - + + - + +

P. romeroi + ± + + - + +

L. senegalensis + ? + + V + +

E. jeanselmei - - + + - + +

+ = positiva; - = negativa; ±= leve; V = variable; ? = se desconoce.

Doppler, así como la tomografia computarizada (TC), la tomografia axial computarizada (TAC) helicoidal (figura12-10) y la resonancia magnética (RM). Estos estudios de imagen más sensibles, como la RM y la TAC de alta resolu­ción, permiten la detección de lesiones óseas en enfermos con radiografías normales. La TAC helicoidal en micetomas del tronco puede evidenciar el grado de invasión visceral, muscular y vascular, e incluso calcular el área afectada. La RM pone de manifiesto lesiones bien definidas, las lesiones de alta intensidad corresponden a zonas con formación de granulomas, y las de baja intensidad a las áreas de cicatriza­ción y fibrosis. El diagnóstico se establece si se encuentran varias lesiones pequeñas de alta intensidad rodeadas por matriz de baja intensidad; se conocen como “nodulos M o signo del punto en el círculo” (figura 12-38).

Diagnóstico diferencialLo más importante es la diferenciación de otros padecimien­tos fistulosos con granos o sin ellos.

Figura 12-35. Hidrólisis de la caseína positiva en N. brasiliensis, y negativa en N. asteroides.

ParamicetomasSon anomalías fistulosas con granos: actinomicosis (figuras 24-1 y 24-2) y botriomicosis (figura 26-1 ). La actinomicosis es una enfermedad endógena por actinomicetos anaerobios. La botriomicosis se origina por bacterias, como Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp. y Escherichia coli; se manifiesta por granos constituidos por estructuras fila­mentosas muy cortas y cocos grampositivos y gramnegativos.

SeudomicetomasSon enfermedades fistulosas sin granos, de origen diverso, como tuberculosis colicuativa, esporotricosis (figura 13-5), coccidioidomicosis (figura 16-5), tofos gotosos, osteomielitis y micobacteriosis atípicas. Se ha informado un caso de lesio­nes nodulares cutáneas ocasionadas por Mycobacterium che- lonae y Exophiala jeanselmei.

Micetomas [seudomicetomas] dermatofíticosLa infección no es exógena ni se produce por implantación traumática, sino que es causada por la invasión desde una infección dermatofítica previa en la piel, especialmente del folículo piloso; por estas dos circunstancias algunos autores no los consideran verdaderos micetomas. Se manifiestan por lesiones nodulares que asientan en una placa eritematoesca- mosa con bordes activos. Es controvertida la formación de verdaderos granos; las hifas se presentan en agregaciones miceliales que miden hasta 500 micrómetros y pueden mos­trar un fenómeno de Splendore-Hoeppli; se observan dentro de granulomas de células gigantes en la dermis y no en tejido celular subcutáneo. Se han informado como agentes causales T. rubrum, T. tonsurans, M. canis, M. audouinii y M. ferrugi- neum (cap. 6).

Bolas fúngicasSe denominan impropiamente micetomas a estas acumula­ciones o masas fúngicas que se forman en cavidades pulmo­nares o dilataciones bronquiales, así como en senos paranasales; están constituidas por hongos del tipo Aspergí-

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Capítulo 12 - Micetoma • 143

Figura 12-36. Xantina positiva en N. caviae.

llus (aspergiloma) que se desarrollan y pueden invadir el parénquima pulmonar o los senos paranasales; no son for­mas invasivas, y muestran respuesta al tratamiento quirúrgi­co (cap. 23). El término se ha aplicado también para lesiones por Candida spp.

ComplicacionesInfección bacteriana agregada; en algunos casos, según su topografía, invasión visceral; en casos muy crónicos, ami- loidosis renal.

TratamientoLos actinomicetomas se tratan con quimioterapia antibacte­riana; en los eumicetomas el tratamiento puede ser antimi- cótico y quirúrgico, sobre todo ante afección ósea o lesiones minusvalidantes; la extirpación completa elimina la afección y no genera metástasis ni recurrencias, sobre todo en lesio­nes localizadas, encapsuladas o quísticas. En pacientes con alteraciones inmunitarias y en aquellos con lesiones localiza­das se recomienda realizarla de manera temprana, con esci­sión y desbridamiento enérgico.

En actinomicetomas, la extirpación quirúrgica está contraindicada debido a que favorece las metástasis o la dise­minación hematógena; en México se han abandonado las amputaciones por micetoma.

En el tratamiento del micetoma por N. brasiliensis se utilizan sulfonamidas, en especial la diaminodifenilsulfona (DDS), 100 a 200 mg/día; debe valorarse su eficacia a largo plazo (dos a tres años); se combina con trimetoprim-sulfa- metoxazol, 80/400 a 160/800 mg/día, varios meses o hasta uno o dos años.

Figura 12-37. Micetoma por N. brasiliensis en la almohadilla plan­tar de ratón.

También se utiliza durante varios meses la combinación de sulfonamidas, sea con estreptomicina, 1 g/día (14 mg/kg/ día) durante un mes, luego la misma dosis cada tercer día, cuidando la toxicidad en el VIII par craneal con estudios audiométricos cada tres meses. Otro de los regímenes empleados incluye sulfato de estreptomicina combinada con dapsona (1.5 mg/kg dos veces al día). Si este esquema no die­ra resultados tras algunos meses de tratamiento, se puede reemplazar la dapsona por trimetoprim-sulfametoxazol o rifampicina (15 a 20 mg/kg/día).

En casos por A. m adurae el trimetoprim-sulfametoxazol se combina también con: clofazimina, 100 mg/día; rifampici­na, 300 mg dos veces al día; tetraciclinas, 1 g por día; mino- ciclina, 200 mg/día, o isoniazida, 300 a 600 mg/día, durante periodos no menores de seis meses. También se ha utilizado un esquema combinado de trimetoprim-sulfametoxazol en

Figura 12-38. Resonancia magnética en micetoma por Phaeoacre- monium. "Nodulos M o signo del punto en el círculo".

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144 • Sección III - Micosis subcutáneas

las dosis señaladas, con kanamicina, 15 mg/kg/día, en ciclos de dos semanas cada uno, intercalados con periodos de des­canso, para evitar la nefrotoxicidad y ototoxicidad de los aminoglucósidos.

Otra alternativa es la netilmicina, 3 a 4.5 mg/kg/día, que no muestra resistencia cruzada con otros aminoglucósidos.

Se ha usado al inicio con buenos resultados sulfato de amikacina, 15 mg/kg de peso corporal durante tres semanas, lo que corresponde a una ampolleta de 500 mg por vía intra­muscular cada 12 h; debido a su alto costo y su toxicidad por uso prolongado, su empleo se ha reservado para enfermos que muestran resistencia primaria o secundaria. También se ha ensayado DDS combinado con fosfomicina, 500 mg/día, o con kanamicina. En pocos casos, se han utilizado las qui- nolonas, como ciprofloxacina. También en infecciones por Nocardia se ha sugerido el uso de clindamicina, y quinolonas como ciprofloxacina y moxifloxacina.

En pacientes con micetoma por N. brasiliensis que no muestran respuesta a la terapéutica convencional, se ha utili­zado amoxicilina con ácido clavulánico (500 mg/125 mg) cada 8 a 12 h, durante tres a seis meses.

De uso reciente son las carbapenemas, como el imipe- nem y meropenem, derivados de la tienamicina; son produc­tos naturales de Streptomyces cattleya con amplia acción antimicrobiana y refractarios a hidrólisis por las betalacta- masas; se debe hospitalizar al paciente para su administra­ción por catéter en dosis de 500 mg tres veces al día; se utilizan solos o combinados con amikacina por ciclos de 21 días, en micetomas multirresistentes o con afección visceral. El meropenem también tiene una presentación oral.

Después de proporcionar cualesquiera de las combina­ciones, debe continuarse el tratamiento con DDS; en casos avanzados, se recomienda de por vida para evitar las recu­rrencias; conviene practicar biometría hemática periódica, porque este medicamento puede causar metahemoglobine- mia y anemia hemolítica.

Los antimicrobianos de la familia de las oxazolidinonas, como el linezolid, tienen la ventaja de poseer amplio espec­tro y no presentar resistencia cruzada con otras familias de antibióticos. Más recientemente se han probado parches y emulgel de kanamicina como adyuvantes en el tratamiento de actinomicetomas por A. madurae en series pequeñas de pacientes.

En general, los índices de curación de los micetomas actinomicéticos varían de 60 a 90%.

En micetoma por N. brasiliensis se ensaya con resulta­dos alentadores un fármaco conocido como ACH-702, de la familia de las isotiazoloquinolonas.

En eumicetomas se utiliza ketoconazol, 400 a 800 mg/ día durante 12 a 18 meses (M. mycetomatis tiene buena res­puesta en 50% de los casos); itraconazol, 200 a 400 mg/día con buena respuesta clínica e índices bajos de recurrencia, o griseofulvina, 500 mg a 1 g/día durante más de seis meses con resultados variables. Se ha utilizado griseofulvina, 1.5 g al día, combinada con penicilina procaínica en dosis de 600 000 a 800 000 UI. En S. apiospermum (P. boydii), se pue­de utilizar miconazol por vía intravenosa o yoduro de pota­

sio. En micetomas por S. apiospermum y en M. mycetomatis recientemente se han utilizado voriconazol, 400 a 800 mg/ día, y posaconazol, 800 mg/día, durante periodos prolonga­dos; pero la experiencia aún es escasa.

Es posible usar todas las presentaciones de anfotericina B, valorando el riesgo-beneficio, dada su toxicidad; hay pocos informes con el uso de fluconazol y de nuevos derivados como posaconazol.

En pacientes con alteraciones inmunitarias y receptores de trasplantes se ha observado que los eumicetomas son muy resistentes al tratamiento, por lo que se recomienda la inter­vención quirúrgica temprana y enérgica, combinada con itraconazol como fármaco de primera elección, o pueden usarse anfotericina B o fluconazol como alternativas.

Los criterios que pueden ayudar para discontinuar el tratamiento una vez que hay curación de las lesiones son: disminución del aumento de volumen, y cierre de las fístulas; resultados negativos en tres cultivos consecutivos, con un intervalo de un mes entre cada uno; remodelación ósea y datos de nueva osteogénesis corroborada por estudios de imagen; ausencia de ecos y cavidades en estudios ecográfi- cos, y ausencia de granos al realizar aspiración con aguja fina (si es que ya no hay fístulas).

Muchas veces se requieren tratamiento ortopédico y rehabilitación. La terapéutica debe adaptarse a cada pacien­te. En el futuro, podrían probarse las terapéuticas inmunita­rias como citocinas y factores estimulantes de colonias de granulocitos-macrófa*gos. La quimioterapia intraarterial qui­zá sea una posible modalidad de tratamiento.

PronósticoLos actinomicetomas, en general de corta evolución y sin afección ósea, muestran buena respuesta al tratamiento médico. Sin terapéutica o con resistencia a ésta, el pronóstico es malo para la función, porque la evolución es lenta y pro­gresiva, y el proceso se extiende en la superficie y la profun­didad; la localización podálica es la de peor pronóstico, por ser la parte más expuesta a movimientos y traumatismos, lo cual facilita la diseminación hacia ganglios inguinales. En la localización en el dorso y la nuca, hay riesgo de disemina­ción hacia la columna vertebral (figura 12-6), y en tórax, hacia pulmón (figura 12-10). En el abdomen es más benigno, pues el parásito no penetra la fascia muscular; empero, en la localización inguinal puede haber invasión de la cavidad abdominal (figura 12-7).

Hay minusvalidez si no se corrige la pérdida de la fun­ción, o después de la amputación. En pacientes graves las complicaciones, el deterioro del estado general y el detri­mento social ponen en peligro la vida; ciertos casos extremos son mortales.

PrevenciónConsiste en mejorar las condiciones de vida, y el uso de cal­zado cerrado en el medio rural.

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Capítulo 12 - Micetoma • 145

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13 Esporotricosis

En 1898, el estudiante de medicina Benjamin Schenck des­cribió por vez primera la enfermedad y el hongo en el Johns Hopkins Hospital de Baltimore, Maryland; Erwin F. Smith denominó “Sporotrichia” al hongo aislado. En 1900, L. Hektoen y C. E Perkins informaron el segundo caso y llama­ron al hongo aislado Sporothrix schenckii.

En 1903, Charles Lucien De Beurmann y L. Ramond describieron la enfermedad en Francia y utilizaron yoduro de potasio en el tratamiento por sugerencia de Raymond Jacques Adrien Sabouraud a De Beurmann y Henri Gouge- rot. En 1905, se asignó el nombre de Sporotrichum beurman- ni al hongo aislado y se le consideró diferente del que aisló Schenck, pero en 1910 Matruchot lo redescribió como Spo­rotrichum schenckii.

En 1907, Adolfo Lutz y Adolfo Splendore, en Brasil, comunicaron el primer caso en animales en una rata, y carac­terizaron el cuerpo asteroide. En 1912, De Beurmann y Gou- gerot publicaron la obra clásica del tema, Les sporotrichoses, donde compilaron cerca de 200 casos (figura 1-8). En 1921, D. J. Davis consideró idénticas a las esporotricosis americana y francesa.

En 1947, F. W. Simson informó una epidemia de alrede­dor de 3 000 casos en minas de oro de Sudáfrica. En 1963, J. W. Carmichael determinó que el nombre correcto era Sporo­thrix schenckii ajustándose a la prioridad de nomenclatura, utilizando la primera denominación.

En México, en 1913, Gayón comunicó en la Academia Nacional de Medicina el primer caso, y lo publicó en la Gace­ta Médica de México en 1914. En 1947, Antonio González Ochoa y E. Soto Figueroa dieron a conocer el método de obtención de los polisacáridos de Sporothrix en fase micelial usándolos como antígeno para la intradermorreacción (figu­ra 1-11). En 1955, Pedro Lavalle presentó su intento de clasi­ficación, y en 1983, él y François Mariat publicaron una excelente revisión basada principalmente en 240 casos estu­diados en 22 años en el Centro Dermatológico Pascua (figu­ra 1-21). En 1997, Jorge Mayorga, José Barba-Rubio, y colaboradores publicaron los datos de 822 casos estudiados en Jalisco en 37 años. En 2006, Rita Marimon, J. Gené, J. Cano y J. Guarro describieron S. brasiliensis, S. globosa y S. mexicana, y en 2010, Manuel Marques Evangelista de Olivei- ra, Rodrigo de Almeida-Paes, Mauro de Medeiros Muniz y colaboradores comunicaron S. globosa en Brasil.

lugar a lesiones fijas verrugosas o linfangíticas, de evolución subaguda o crónica; rara vez es extracutànea o sistèmica, y entonces afecta los pulmones, huesos o articulaciones. Es pro­ducida por el complejo dimórfico Sporothrix spp., en especial S. brasiliensis, S. schenckii sensu strido y S. globosa. En inmu- nodeficientes, el hongo se comporta como oportunista.

Datos epidemiológicosEs una enfermedad cosmopolita, excepto en los polos (figura 13-1). El foco original fue en Rochester, Minnesota; se obser­va en Florida, Centroamérica, Colombia, Venezuela, Ecua­dor, sigue la cordillera de los Andes de Perú hasta Bolivia, sur de Brasil y Uruguay. A principios del siglo fue muy fre­cuente en Francia, hoy es excepcional en Europa. Predomina en África del Sur, Japón y América en la zona intertropical. El mayor número de casos se ha descrito en Norteamérica.

En México es la micosis subcutánea más frecuente, y se ha encontrado en el sur del Distrito Federal, Puebla, Gua­najuato, Jalisco, Hidalgo, Veracruz, Michoacán, Oaxaca, San Luis Potosí y Estado de México.

En general se observan casos aislados, pero se han comunicado epidemias familiares y en empacadores de cerá-

DefiniciónMicosis subcutánea que afecta preferentemente la cara y las extremidades; se caracteriza por nodulos o gomas que dan Figura 13-1. Distribución geográfica de la esporotricosis.

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148 • Sección III - Micosis subcutáneas

Figura 13-2. Esporotricosis en gatos.

mica que utilizan paja. En el lago de Ayarza, en Guatemala, se comunicó un brote en 53 varones pescadores de tilapia. De 1941 a 1944, se presentaron 3 300 casos en las minas del Transvaal en Sudáfrica.

En EUA se conocían 200 casos hasta 1932; la epidemia más grande se informó en 1988; afectó a 84 personas en 15 estados, y la fuente de infección fue el musgo esfa*gno (Sphag- nuum moss), que se usa en horticultura y crece en Wisconsin.

La modalidad linfangítica se observa en 65 a 82%, la fija en 10 a 30%, y la sistèmica en 2 a 5%. La frecuencia según el sexo no está muy clara; en algunas estadísticas se encuentra en ambos sexos por igual, en otras predomina en varones (3:1), y a últimas fechas en México 62% de los casos se ha observado en mujeres. Se presenta a cualquier edad; es pre­ponderante en niños y jóvenes de 16 a 30 años; en México 28% de los casos ocurre en mayores de 50 años de edad y, al igual que en Japón, 10 a 34% de los casos ocurre en niños, y predomina en la cara. El caso más temprano fue informado en Guadalajara en un niño de dos días de edad mordido por una rata, mientras que el paciente más añoso fue un anciano de 117 años. En la literatura pediátrica se comunicó una for­ma fija facial en un recién nacido de tres semanas de edad.

Afecta a todos los grupos étnicos por igual. Se presenta en campesinos (44%), jardineros, floristas, carpinteros y amas de casa (30%); puede adquirirse de modo accidental en el laboratorio. Se considera enfermedad ocupacional; predo­mina en estratos socioeconómicos bajos probablemente por la fuente de adquisición. Se consideran factores predispo­nentes la desnutrición y el alcoholismo. Es un problema emergente en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). El hongo se ha aislado muchas veces del suelo; en Uruguay se ha obtenido a partir de madrigueras de armadi­llos, y se ha detectado también en gatos, camellos, caballos, zorros, asnos, muías, ratas, perros, delfines, chimpancés, pollos y jabalíes, entre otros. En caballos, son frecuentes las modalidades fija y linfangítica, y en perros y gatos, las formas diseminadas (figura 13-2). En Brasil, se ha registrado en 759 seres humanos, 83% de los cuales ha tenido contacto con

gatos, y la enfermedad se ha diagnosticado en 1 503 gatos. Se ha notado aumento de la frecuencia en estaciones lluviosas y calientes o frías y secas; tal parece que crece mejor a más de 15 °C y en humedad de 90%.

S. globosa se ha informado en Reino Unido, España, Ita­lia, China, Japón, EUA, India, México, Centroamérica y Sudamérica.

EtiopatogeniaEl agente causal son las cepas del complejo Sporothrix schenc- kii (Hektoen y Perkins, 1900; Nicot y Mariat), cuya variedad schenckii (Suzuki, Kawasaki, Ishizaki, 1988) tiene como secuencias características 18S rRNA. La pared está compues­ta de (3-glucanos y glucopéptidos (péptido-ramnomananos) que son las fracciones antigénicas. El análisis químico de estos glucopéptidos muestra que están constituidos por 14.2% de proteínas y 84.6% de carbohidratos. Los principa­les azúcares identificados en la molécula son ramnosa y mañosa.

Dadas las variabilidades genotípica y fenotípica, por téc­nicas moleculares se ha identificado el complejo S. schenckii que comprende cinco ciados (I a V): S. brasiliensis (Mari- mon, Gené, Cano y Guarro), S. schenckii sensu stricto, S. glo­bosa (Marimon, Gené, Cano y Guarro), S. mexicana (Marimon, Gené, Cano y Guarro), y S. albicans. En los cia­dos I a III están los aislados de muestras clínicas: en el I, de Brasil; en el II, de América, con dos subclados (lia [S. schenc­kii, Dolichoascus schenckii] y Ilb) de Estados Unidos y Sud­américa; el III, de China, India, Italia, España, EUA y S. tropicale de Inglaterra; el IV de México, y el V de Alemania e Inglaterra (figura 4-1). Estas cepas, además de su diferencia molecular, difieren en cuanto a su distribución geográfica, la temperatura a la cual crecen y los medios de cultivo en ios que se desarrollan, y pueden estar relacionadas con las dife­rentes formas clínicas, y con la respuesta al tratamiento.

S. globosa parece tener una menor virulencia porque no crece a 37 °C; además asimila sacarosa y es rafinosa-negativa. La patogenicidad también se ha relacionado con la presencia de conidios pigmentados, pues experimentalmente las cepas albinas suscitan poca reacción inflamatoria, y las pigmenta­das generan reacción granulomatosa. Otro factor de virulen­cia es la asimilación de carbohidratos.

Sporothrix, como otros hongos, usa señales de transduc- ción para adaptarse a cambios ambientales; así, la fosfolipasa citosólica A2 (una proteína G alfa) parece afectar su dimor­fismo y ser necesaria para la conversión hacia la fase patóge­na del hongo. También se ha sugerido que los receptores tipo toll (toll-like 4)(TLR4) tienen importancia en la función de los macrófa*gos, implicada en esta infección fúngica.

S. schenckii var. luriei (Ajello, Kaplan, 1969; Staib, Blisse, 1974), se ha informado en cuatro casos y se ha aislado una sola vez en África; in vivo produce levaduras grandes y a menudo tabicadas (células muriformes), no asimila creatina ni creatinina, y se confunde con cromoblastomicosis. Esta especie y S. inflata no están incluidas en el árbol filogenético porque sus secuencias son más cortas.

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Capítulo 13 - Esporotricosis • 149

Figura 13-3. Esporotricosis linfangítica de miembros, chancro distal.

No se conoce con certeza su estado teleomórfico; por similitudes en la morfología de los conidios, se ha relaciona­do filogenéticamente con Ophiostoma. (Ceratocystis) stenoce- ras, un ascomiceto saprofito de vegetales que genera peritecios, conidios y compuestos poliósidos similares en la pared, pero por estudios de ácido desoxirribonucleico (DNA) no parecen ser holomorfos (S. lignivora). Hay especies no patógenas para seres humanos, como S. stylites, S. pallida (sinónimos S. albicans y S. nivea) y S. humicola. S. cyanescens se ha transferido a Cerinosterus cyanescens (de Hoog y de Vries, RT Moore), y se considera una especie parecida desde el punto de vista morfológico a Sporothrix.

El hongo casi nunca penetra por inhalación (aunque aparentemente ésta puede ser una puerta de entrada para infecciones subclínicas que posteriormente estimulan la inmunidad celular), y deja inmunidad a la infección, pero se adquiere principalmente por inoculación traumática cutá­nea; vive como saprofito micelial en el suelo, materia orgáni­ca, vegetales y otros sustratos, y en ocasiones en carne; estos materiales constituyen un reservorio y vector infeccioso. Los traumatismos pueden deberse a plantas secas o verdes, pica­duras de insectos, mordedura de roedores, caza manual de armadillos, traumatismos con instrumentos metálicos, o accidentalmente en el laboratorio. Causa una infección zoo- nótica en gatos domésticos (Felis catus) (figura 13-2). Los estudios moleculares en estas epidemias zoonóticas sugieren una fuente común para seres humanos y animales, y que los gatos son un vehículo de diseminación. También se ha des­crito transmisión a partir de un gato en India y México. Esta transmisión de animales a seres humanos señala que la enfermedad también puede ser contagiosa.

Por la distribución universal de Sporothrix, se cree que la resistencia a la enfermedad es alta y se necesita exposición repetida que puede ser favorecida por el alcoholismo y la desnutrición. En individuos con seropositividad para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), se observan fre­cuentemente las formas diseminadas y osteoarticulares, o de sistema nervioso central (SNC), que muchas veces son mor­tales.

Figura 13-4. Esporotricosis linfangítica. A ) Chancro distal. B ] Gomas linfangíticas.

Se cree que la exposición a grandes números de conidios favorece la infección, y que la exposición a pequeñas canti­dades de esporas en áreas endémicas confiere inmunidad, lo cual está determinado por la hipersensibilidad a la esporotri- cina, que en unas áreas endémicas es de 84.5%, y en otras, de 66%.

La patogenia en las diferentes formas clínicas es como sigue:

• En la esporotricosis primaria cutánea en un paciente con inmunidad celular normal, el hongo penetra por pequeñas heridas o excoriaciones. La primera lesión es un chancro de inoculación o puede haber chancros múl­tiples, confluentes o dispersos; cinco días a dos semanas después aparecen lesiones que siguen el trayecto de los vasos linfáticos y que persisten meses o curan solas (figuras 13-3 a 13-5). Si la lesión inicial se extiende por

Figura 13-5. Esporotricosis linfangítica facial infantil, chancro en la base de la pirámide nasal.

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150 • Sección III - Micosis subcutáneas

Figura 13-6. Esporotricosis. A ) Micetomatoide. B ) Verrugosa. Figura 13-7. Esporotricosis fija, placa única.

contigüidad, origina placas verrugosas crónicas de pro­gresión lenta (figura 13-6).

• En la esporotricosis primaria pulmonar, el hongo penetra por las vías respiratorias y origina neumopatía primaria autolimitada y asintomática que suele generar hipersensibilidad específica o puede causar neumopatía limitada o progresiva con posible diseminación hema- tógena, sobre todo en diabéticos, desnutridos y perso­nas con deterioro inmunitario.

• La reinfección se presenta en sujetos ya sensibilizados al hongo, sin enfermedad previa; se manifiesta por formas fijas de corta duración o por lesiones sin tendencia a la curación (figuras 13-6 y 13-7).

• En la esporotricosis experimental hay fa*gocitosis defec­tuosa.

ClasificaciónLa enfermedad tiene muchas presentaciones clínicas y depende del sitio de inoculación y de la respuesta del hués­ped (cuadro 13-1). De manera sencilla se clasifica en: fija, linfangítica y sistèmica.

Cuadro clínicoEl periodo de incubación luego de la inoculación varía de unos días a tres meses. La afección ganglionar es excepcio­nal, y es más bien bacteriana.

La forma fija se observa en alrededor de 20 a 30% de los afectados; en Japón, aparece en 40 a 60%; predomina en muje-

• Cuadro 13-1. Clasificación de la esporotricosis

Esporotricosis

Primaria

Pulmonar

Cutánea

Reinfección —

Neumopatía —Regresión espontáneaAutolimitadaProgresiva

Consecutiva opor diseminación hematógena

CutáneaVisceralCutánea-

vÍ5ceral

MúltipleMicetomatoideVerrugosaCuración espontánea

5. recurrens cicatrisans (infrecuente) Fija [?)

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Capítulo 13 - Esporotricosis • 151

Figura 13-8. Esporotricosis facial con diseminación superficial.

res y niños sensibilizados (figura 13-7). Se localiza en el sitio de inoculación, aparece sobre todo en cara, cuello y tronco; se caracteriza por una placa infiltrada eritematosa, de forma semilunar, verrugosa o ulcerada, que es indolora. Quizá ocu­rra resistencia al tratamiento o cure de manera espontánea. Una variedad es la forma superficial o dermoepidérmica que origina pequeñas lesiones satélite (figura 13-8).

La modalidad linfangítica es la más frecuente. El chancro de inoculación es un nodulo indoloro de color rojo-púrpura que sufre necrosis central y puede ulcerarse; dura semanas o meses y persiste o cicatriza al tiempo que aparecen lesiones nodulares o gomas eritematosos que siguen el trayecto de los vasos linfáticos, permanecen cerrados o igualmente pueden ulcerarse y dejar salir exudado purulento (figuras 13-3 a13-5). Cualquier forma clínica puede curar sola o persistir meses o años e incluso ser el punto de partida de lesiones diseminadas. Afecta las extremidades superiores en 45 a 53%, cara en 14 a 21% y las extremidades inferiores en 18 a 23%; la localización en tronco es muy poco frecuente.

Los chancros múltiples dan las formas micetomatoides, y por contigüidad se producen formas crónicas verrugosas, sobre todo en el pie (figura 13-6).

La presentación mucocutánea se describió a principios del siglo XX y hoy en día es excepcional; puede afectar la boca, la faringe, las cuerdas vocales y la nariz, incluso los senos etmoidales. Las lesiones son granulomatosas, vegetan­tes o ulceradas y dolorosas. Tal vez sea una variedad de las formas diseminadas (figura 13-9).

Las modalidades extracutáneas son raras; afectan prin­cipalmente los huesos metatarsianos y metacarpianos, y las articulaciones de la rodilla, interfalángicas y de los codos; puede haber periostitis, osteólisis y tenosinovitis (figura13-17). Si hay artritis, que casi siempre es monoarticular, aparecen dolor, inflamación y limitación de los movimien­tos; puede observarse derrame articular. La forma pulmonar

Figura 13-9. Esporotricosis diseminada. A ] Lesiones bilaterales. B ) Linfangítica diseminada, chancro medioesternal.

se caracteriza por tos productiva, con o sin hemoptisis; fie­bre, y pérdida de peso. También puede haber modalidades que afecten las conjuntivas, el humor acuoso y el área lagri­mal, así como formas sinusales.

Hay dos presentaciones de esporotricosis diseminada: una cutánea y otra sistèmica. La primera afecta varias regio­nes del tegumento, pero no hay alteración sistèmica, y la res­puesta al tratamiento convencional es adecuada (figura13-10). La esporotricosis sistèmica diseminada se considera una infección oportunista grave; afecta órganos internos y puede haber fungemia; ocurre en pacientes con inmunodefi- ciencia, en especial con sarcoidosis, mieloma, linfoma, sida, y en aquellos que reciben tratamiento con cortisona, así como en diabéticos y alcohólicos; se acompaña de fiebre, dolor, mal estado general y reducción de peso. Se ha observa­do afección del SNC, aparato genitourinario, tubo digestivo, hígado, bazo, páncreas, miocardio, senos paranasales, riño­nes, testículos y tiroides. En inmunodeficientes puede ser mortal. En pacientes con sida se han descrito lesiones dise­minadas, incluso en el SNC en el síndrome inflamatorio de reconstitución inmune cuando los pacientes toman la terapia

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152 • Sección III - Micosis subcutáneas

Figura 13-10. Esporotricosis cutánea diseminada.

antirretroviral muy activa (HAART, del inglés Highly Active AntiRetroviral Treatment) y mejoran sus recuentos de linfo- citos CD4.

La esporotricosis recurrens cicatrisans origina lesiones furunculoides con tendencia a la curación.

Estudio micologicoEl examen directo es poco práctico; por lo general resulta negativo; se pueden encontrar levaduras o cuerpos asteroi­des que se observan mejor en solución salina con una gota de formol al 10%; queda de manifiesto la levadura rodeada por las inmunoglobulinas del huésped (figura 13-11). Es más

Figura 13-12. Levaduras de Sporothrix. A] Frotis con tinción de PAS. B ) Biopsia con tinción de PA5.

conveniente elaborar un frotis y teñirlo con PAS (ácido peryódico de Schiff) y Grocott; en algunos lugares, estas pruebas resultan positivas hasta en 50 a 70% (figura 13-12). También pueden ser útiles los anticuerpos fluorescentes.

losporas

losporas

Fase saprofítica Fase parasitaria

Figura 13-11. Representación esquemática de las fases saprofítica y parasitaria de Sporothrix schenckii.

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Capítulo 13 - Esporotricosis • 153

Figura 13-13. 5. schenckii, aspectos de la colonia. A ) Plegada y pigmentada. B ) Presencia de coremios.

El cultivo es fácil, seguro y definitivo; en el laboratorio crece a temperatura promedio de 26 a 27 °C en 3 a 5 días; se prefiere gelosa de Sabouraud sola o con antibióticos y agar sangre a la temperatura ambiente. Al principio la colonia tie­ne aspecto de levadura, es cremosa o un poco pigmentada y brillante, después es membranosa; algunas son color beige (beis) y otras tienen pigmentación variable café (marrón) o negra. En la parte central, presenta acúmulos de filamentos o coremios (figuras 13-13 y 13-14). A 35 o 37 °C en agar sangre líquido o en agar cerebro-corazón crece en forma de levadura, y adopta el aspecto de colonia bacteriana de color gris o crema.

El examen de las colonias al microscopio muestra hifas delgadas de 1 a 2 micrómetros, tabicadas y ramificadas; la reproducción es por conidios acrógenos o simpodulosporas que se forman a los lados del filamento y dan la imagen típica de “duraznos en floración” (figuras 13-11 y 13-14) o son conidios pleurógenos y nacen en un corto pedículo o esterig- ma, y se conocen como radulosporas; al desprenderse dejan los pequeños pedículos que en conjunto recuerdan una esco­fina. Los conidios son hialinos o subhialinos y miden 2 por 3 a 3 por 6 micrómetros; otros son de mayor tamaño, triangu­lares, pigmentados y de paredes gruesas. S. schenckii varie­dad luriei produce peritecios y esclerotes; carece de la capacidad para asimilar creatina y creatinina.

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Figura 13-14. 5. schenckii. A ] Simpodulosporas. B ] Radulosporas.

Las colonias obtenidas a 35 a 37 °C son levaduras redon­das, ovales o en forma de puro. Su principal característica fisiológica es la exigencia de tiamina.

Esporotricosis experimentalEl agente no es muy patógeno, pero las ratas, los ratones y los conejillos de Indias (cobayos o cricetos) son sensibles a la enfermedad; se inoculan por vía intraperitoneal o intratesti- cular, y presentan peritonitis u orquitis con gran cantidad de parásitos en forma de levaduras, independientemente de las formas inoculadas. Los modelos en animales sugieren que puede haber resistencia adquirida. Hay activación de células T y secreción extracelular de proteasa.

Datos histopatológicosEn casos verrugosos crónicos, puede haber hiperplasia seu- doepiteliomatosa con formación de microabscesos o ulcera­ción del epitelio. El granuloma se caracteriza por una zona central o supurativa crónica con polimorfonucleares, a veces verdaderos microabscesos con necrosis, con algunas células

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154 • Sección III - Micosis subcutáneas

Figura 13-16. Esporotricosis en placa fija y respuesta positiva a la esporotricina en el antebrazo contralateral.

Figura 13-15. Cuerpo asteroide esporotricósico, levadura central y radiaciones PAS-positivas.

plasmáticas o linfocitos. Hay una zona media o tuberculoide con linfocitos, células epitelioides y células gigantes tipo Langhans, y una capa externa o sifiloide formada por células plasmáticas, linfocitos y fibroblastos, con neoformación vas­cular. Puede presentarse sólo alguna de estas zonas, o se pue­den entremezclar.

Con tinciones de PAS, Gram y Grocott e incluso con hematoxilina y eosina, puede ponerse de manifiesto el parásito como células levaduriformes (66%) con forma de puro o “navecilla” de 3 a 5 micrómetros de diámetro (figuras 13-11 y13-12). Se han observado grandes cantidades de estos elemen­tos en microabscesos en pacientes que han recibido glucocor- ticoides con anterioridad. Los cuerpos asteroides son escasos (18%); los característicos (mas no patognomónicos) de espo­rotricosis están constituidos por una levadura redondeada u oval de 3 a 6 micrómetros, basófila y rodeada de espículas eosinófilas en forma de estrella de alrededor de 10 a 12 micró­metros de diámetro (figura 13-15). La levadura central se tiñe con PAS y las radiaciones son ligeramente PAS-positivas. Este cuerpo parece indicar resistencia (reacción antígeno-anticuer- po) y es la expresión del fenómeno de Splendore-Hoeppli. Con metenamina de plata, se tiñe de negro.

Datos de laboratorioLa intradermorreacción se realiza con 0.10 mi del antígeno conocido como esporotricina, complejo peptidopolisacárido constituido por ramnomananos y que estimula inmunidad celular; la lectura se hace a las 24 a 48 h, y se considera posi­tiva una induración > 5 mm (figura 13-16). Existen tres tipos de esporotricinas:

• Clásica o metabòlica. Extracto peptidopolisacárido (poliósido) producto del metabolismo del hongo, obte­nido a 37 °C de la fase levaduriforme o a 28 °C de la fase micelial. La primera es más sensible y tiene valor epide­miológico; la segunda se utiliza para los mismos fines y para diagnóstico.

• Celular. Es una suspensión del hongo en fase de levadu­ra o de conidios, y se usa para fines epidemiológicos.

• Somática. Se extrae de las células fúngicas y se emplea en investigación.

En presencia de lesiones clínicas, la esporotricina es diagnóstica en un alto porcentaje de los casos. Las pruebas positivas perduran por años en sujetos que viven en zonas endémicas; un resultado positivo en personas sin anteceden-

Figura 13-17. Esporotricosis osteoarticular con osteólisis progresi­va (tomografia axial computarizada).

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Capítulo 13 - Esporotricosis • 155

Figura 13-18. Árbol filogenético de 5. schenckii. [Modificada de Ishizaki H, Kawasaki M, Aoki M, et al. J Med Vet Micol 1996;34:71-73.)

tes de enfermedad sugiere contacto previo con Sporothrix, probablemente por vía pulmonar, por lo que es útil en estu­dios epidemiológicos. La intradermorreacción con antígeno polisacárido metabólico de la fase micelial tiene más especi­ficidad que la de la fase levaduriforme, pero suele tornarse negativa tiempo después de la curación de la esporotricosis.

Algunos autores consideran que la prueba cutánea es de baja especificidad, ya que las preparaciones de esporotricina tienen variaciones antigénicas que dependen del crecimiento fúngico. Hay reacción cruzada con los antígenos de Cerato- cystis (Ophiostoma) por la presencia de manorramnosa.

En pacientes anérgicos, la intradermorreacción quizá resulte negativa, independientemente del tipo de esporotri­cina. Las pruebas serológicas no están al alcance de todos, y las disponibles no son satisfactorias por su falta de sensibili­dad y especificidad; la de aglutinación de látex tiene sensibi­lidad y especificidad de 100%; la inmunodifusión de 80%, y la fijación del complemento, de 40%. También se practican pruebas de inmunoelectroforesis e inmunoelectrotransfe- rencia Western (Western blot). La respuesta serológica es diferente en enfermedad cutánea o extracutánea. En el líqui­do cefalorraquídeo (LCR) se pueden detectar anticuerpos en las modalidades sistémicas.

También se llevan a cabo pruebas de inmunofluorescen- cia directa e indirecta; las técnicas de anticuerpos fluorescen­tes son altamente específicas en comparación con las tinciones tradicionales (88 a 100%). Se han descrito también pruebas de inmunohistoquímica; en algunos estudios, la inmunoperoxidasa ha sido más demostrativa que la inmu- nofluorescencia.

Las alteraciones radiográficas en pulmones, huesos y articulaciones son inespecíficas (figura 13-17); en pulmones,

puede haber afección difusa, adenopatías y nodulos o cavita­ción, sobre todo de lóbulos superiores.

Biología molecularPor la variabilidad genotípica y fenotípica se sugiere que el taxón S. schenckii es un complejo de especies. Por análisis del polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP, del inglés restriction fragm ent length polymorphism) del DNA mitocondrial (mtDNA), se han informado méto­dos útiles para identificación, clasificación taxonómica, tipi­ficación y estudio epidemiológico de S. schenckii. Los aislados se clasificaron en 14 tipos de mtDNA (1 a 14) y con base en patrones de mtDNA (RFLP) con H aelII se integraron en el grupo A o el grupo B. Los tipos 1, 2, 3, 11 y 14 se colocaron en el grupo A, y los tipos 4 a 10, 12 y 13 en el B; los tipos 4, 8, 5, 12, 9 y 13, 6, 7, 10 están muy cercanos unos de otros. Pos­teriormente se agregaron 10 nuevos tipos (tipos 15 a 24); después se agregaron los tipos 25 a 30, y luego 31 y 32. El tipo 3 se ha dividido en dos subtipos, 3A y 3B. Se ha encontrado una frecuencia alta del tipo 14 en Latinoamérica. Estos resul­tados sugieren que los aislados en Norteamérica (EUA y México), Sudamérica (Argentina, Brasil, Venezuela) y Costa Rica pertenecen al grupo A, y en Japón, al B (figura 13-18).

El análisis de mtDNA ha permitido colocar a Ceratocys- tis en Ophiostoma y considerar a S. schenckii var. luriei una especie diferente. En los casos tipificados en México, hay cierta congruencia de tipos y patrón epidemiológico, y se ha descrito un tipo 3D que podría relacionarse con la gravedad y la localización extracutánea, pero con análisis del polimor­fismo del DNA amplificado con cebadores arbitrarios (RAPD, del inglés random amplified polymorphic DNA) no

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156 • Sección III - Micosis subcutáneas

Figura 13-19. Epitelioma espinocelular en cicatriz de esporotricosis.

se ha encontrado correlación entre el tipo molecular y las formas clínicas.

En un estudio filogenético reciente basado en el análisis de secuencias de los genes de quitina sintetasa, (3-tubulina y calmodulina se han identificado las especies que siguen: S. brasiliensis, S. schenckii sensu stricto, S. globosa, S. m exica­na y S. albicans (ciados I a V, respectivamente) (figura 4-1).

Con PCR anidada (nested PCR) usando bromuro de eti- dio se pueden identificar todos los tipos de aislados de dife­rentes partes del mundo; es un método sensible y específico para el diagnóstico de esporotricosis incluso en condiciones de contaminación.

Diagnóstico diferencialTularemia, leishmaniasis, tuberculosis o micobacteriosis gomosas linfangíticas en especial por Ai. marinum, tubercu­losis verrugosa, articular y ósea, complejo cutáneo nervioso en lepra tuberculoide, nocardiosis primaria cutánea o mice- toma (figuras 12-3, 12-4 y 12-14), cromoblastomicosis (figu­ra 14-9). Los cultivos pueden confundirse con los de otros hongos dematiáceos.

ComplicacionesEn formas verrugosas, linfostasis, y en casos muy crónicos, carcinoma espinocelular (figura 13-19).

TratamientoEl mejor es el yoduro de potasio (KI); aunque en la base de datos de Cochrane no hay información que lo sostenga, la experiencia de muchos lo confirma; se desconoce el meca­

nismo de acción pues éste sólo actúa in vitro a concentracio­nes altas; al parecer estimula la proteólisis, el sistema de mieloperoxidasa, o el sistema leucocitario, lo que favorece la fa*gocitosis. Las formas cutáneas, sobre todo las localizadas, muestran buena respuesta con 3 a 6 g/día por vía oral dividi­dos en tres dosis durante dos a cuatro meses en adultos; en niños se proporciona 50 o 33% de la dosis. Con la prepara­ción de 20 g en 300 mi de agua destilada, cada cucharada sopera tiene aproximadamente 1 g. También se usan solucio­nes saturadas en dosis progresivas de cinco a seis gotas al día en tres dosis. Cada semana se aumentan cinco gotas hasta llegar a 25 o 40 gotas en menores de 10 años de edad y 40 o 50 gotas en adultos. Se mantiene durante 6 a 12 semanas. A últimas fechas se ha propuesto la aplicación tópica de KI en crema al 10% en pacientes con intolerancia gástrica o en embarazadas (Campbell).

La intolerancia al yodo (náuseas, vómitos, gastritis, rini­tis, faringoamigdalitis, bronquitis, exantema y edema larín­geo) cede al suspender el compuesto; también puede haber exantema acneiforme, ampollas y eritema nudoso.

La toxicidad por potasio se manifiesta por confusión, alteraciones electrocardiográficas (ondas T picudas, prolon­gación del complejo QRS y alargamiento progresivo del intervalo PR que puede llegar al bloqueo completo con fibri- lación o incluso asistolia auricular, y que no tienen buena correlación con las concentraciones séricas), adormecimien­to de las manos o debilidad general; tienen mayor riesgo de toxicidad los pacientes con insuficiencia renal tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o con diuréticos ahorradores de potasio. El KI puede ocasio­nar hipotiroidismo por suspensión de la síntesis de hormo­nas tiroideas (efecto de Wolff-Chaikoff); el exceso de yodo podría llevar a tirotoxicosis (efecto de Jod-Basedow) y casi nunca a una tiroiditis aguda manifestada por dolor y aumen­to del tamaño de la glándula tiroides. No debe darse a madres que amamantan ni a embarazadas por el riesgo de ocasionar hipotiroidismo congènito y muerte fetal. Antes de prescribir KI, conviene investigar antecedentes de enfermedad tiroidea o autoinmunitaria. Ante efectos adversos graves, se debe sus­pender el KI, con lo cual habitualmente remiten, incluso el hipotiroidismo, en el transcurso de un mes (cap. 35).

Algunos enfermos mejoran con la aplicación de calor local, sea agua caliente o calentadores de bolsillo (pocket warmers). En formas extracutáneas se administra anfoterici- na B, 0.5 a 3 g en total por vía intravenosa y de manera pro­gresiva (cap. 35); se puede usar sola o junto con otros fármacos, como 5-fluorocitosina. En modalidades sistémi- cas, también se debe considerar la posibilidad de utilizar anfotericina B liposomal y de complejos lipídicos.

Una alternativa es proporcionar griseofulvina, esporo­tricina en dosis progresivas, trimetoprim-sulfametoxazol (160/400 mg cada 12 h) o los imidazoles orales, como keto- conazol, 400 mg/día; itraconazol, 200 mg/día, o fluconazol, 150 mg/día; todos durante tres, cuatro o seis meses. En Japón, la dosis diaria de itraconazol es de 100 mg en adultos y 50 mg en niños, con buenos resultados; en México se han utilizado dosis más altas. Para prevenir cicatrices queloides, es posible

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Capítulo 13 - Esporotricosis • 157

utilizar prednisona, 15 a 25'mg/día, varias semanas. También es eficaz la terbinafina, 250 a 500 mg, incluso 1 g/día, duran­te tres a seis meses; se recomienda continuar el tratamiento un mes más después de la curación clínica. Este medicamen­to ha demostrado su utilidad cuando el paciente tiene comor- bilidades (excepto psoriasis, a la cual exacerba) y toma otros fármacos que le impiden tomar itraconazol, como psicotró- picos, neurolépticos, hipoglucemiantes, hipolipemiantes, bloqueadores de los canales del calcio, anticonvulsivos, car- diotrópicos, antiparkinsonianos y antiácidos (cap. 35).

En pacientes con sida se ha usado con éxito el itracona­zol. La infección se puede suprimir, mas no curar; es necesa­rio mantener terapéutica antifúngica de por vida para evitar la recurrencia.

PronósticoEs benigno en formas cutáneas localizadas; a veces puede ser incapacitante; las presentaciones linfangíticas, y sobre todo las fijas, llegan a curar solas. Las modalidades que se observan con poca frecuencia permanecen latentes o son mortales.

PrevenciónEvitar traumatismos con vegetales o usar medidas de protec­ción, evitar arañazos o mordeduras de roedores, y lavar y desinfectar de inmediato las heridas; sustituir el empaque natural de la alfarería y cerámica por material sintético.

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Cromoblastomicosis*

Antes que en seres humanos, en 1910, Carini, en Brasil, des­cribió el parásito en los pulmones y riñones de una rana. En 1911, Alexandrino de Moraes Pedroso, en Sao Paulo, obser­vó el primer caso en seres humanos y lo llamó blastomicosis negra. En 1912, Emile Brumpt conoció al paciente anterior y tomó material para su estudio. En 1914, Max W. Rudolph, sin describir el origen fúngico, informó un caso en Minas Gerais e Goiás, Brasil, con el nombre de “figueira”. Sin embar­go, hasta 1920, Pedroso y J. M. Gómez publicaron el caso del enfermo original junto con tres casos más y, en 1922, E. Brumpt en su Précis de Parasitologie llamó al microorganis­mo causal Hormodendrum pedrosoi.

En 1915, C. G. Lañe y E. M. Mediar, en Boston, hicieron realmente las primeras publicaciones; se trataba de un indi­viduo de Nueva Inglaterra que presentaba lesiones verrugo­sas en un pie, y que trabajaba como estibador en barcos procedentes de Brasil. Lhaxter denominó Phialophora verru- cosa al hongo aislado. Mediar llamó a los elementos parasita­rios sclerotic cells por su consistencia dura, y por una deformación terminológica se conocieron después como esclerotes. En 1922, F. Terra, M. Torres, Filho Fonseca y Aréa Leáo acuñaron el término “cromoblastomicosis”.

En 1927, J. Montpellier y A. Catanei estudiaron en Arge­lia un paciente con metástasis y designaron al hongo: Hor­modendrum algeriensis. En 1932, Maurice Charles Pierre Langeron denominó células fumagoides a los elementos parasitarios. En 1933, S. J. Wilson, S. Hulsey y colaboradores, en Texas, informaron el segundo caso en EUA.

En 1935, M. Moore y F. Almeida propusieron el término “cromomicosis” porque el prefijo “blasto” significa gemación; Libero Ajello consideró conveniente restituir el término “cromoblastomicosis” para referirse a la dermatitis verrugo­sa ocasionada por hongos negros.

En 1936, Arturo Carrión, de Puerto Rico, describió H. compactum ; en ese mismo año, Pablo Negroni estudió el pri­mer caso en Argentina y propuso el género Fonsecaea para incluir a Hormodendrum y Acrotheca. En 1937, N. F. Conant demostró que P. verrucosa era el mismo hongo que Cadophora americana. En Cuba, Sordo Cuervo informó el primer caso en 1912 pero su informe no estaba bien documentado, y fue hasta 1941 que se logró identificar la cepa como un Fonsecaea pedro­soi. En 1940, M. Martínez Báez, mediante estudio histopatoló-

*Existe la tendencia de llamar cromomicosis a las enfermedades produci­das por hongos negros. El término cromoblastomicosis debe reservarse para la forma verrugosa clásica con células fumagoides, y el de feohifomi- cosis, para otros cuadros clínicos con presencia de hifas o seudohifas y producidos por hongos feoides o dematiáceos (cap. 31).

gico, hizo la primera observación en México en un individuo de Zacatecas. En 1941, Antonio González Ochoa identificó al hongo como F. pedrosoi var. ciadosparioides. En 1944, Fernan­do Latapí (figura 1-9) informó el segundo caso en un paciente de Sinaloa. En 1944, M. F. Pimentel-Imbert diagnosticó los primeros casos en República Dominicana, y hasta 2009, en el Instituto Dermatológico y Cirugía de Piel Dr. Humberto Bogaert-Díaz se habían estudiado alrededor de 500 casos.

En 1946, F. W. Simson aisló F. pedrosoi var. cladospo- rium , y en 1954 A. Trejos le denominó Cladosporium carrio- nii. En 1950, Carrión clasificó esta micosis en cinco variedades clínicas: nodular, en placas, tumoral, cicatrizal, y verrugosa. En 1954, C. E. Sonck encontró la enfermedad en Finlandia, en personas que frecuentaban baños sauna y en sujetos con cicatrices por aplicación de diversos instrumentos y sanguijuelas. En 1963, Pedro Lavalle hizo una excelente revisión de la enfermedad al escribir el capítulo de cromomi­cosis en la obra de Joseph Jadassohn, publicada en Alemania. En 1970, González Ochoa comunicó la curación de cromo- micosis con dosis altas de 5-fluorocitosina (figura 1-11).

En 1972, Dante Borelli identificó Acrotheca aquaspersa, luego fue transferida a Rhinocladiella o a Ramichloridium cero- philum (De Hoog, 1977). En 1978, Lara, bajo la tutela de Gon­zález Ochoa, recopiló 95 casos en México, y en 1980, Lavalle se refirió a 126 casos confirmados en el país (figura 1-16). En 1982, este mismo autor aisló Botryomyces caespitosus. En 1983, C. Bopp y E. Vetoratto publicaron una nueva especie, Taenio- lella boppi. En 1973, Bopp y C. D. Bernardi en Brasil investiga­ron 130 casos y, en 2001, R. Minotto y colaboradores informaron las características clínicas y epidemiológicas de 100 casos en Rio Grande do Sul, observados de 1963 a 1998.

También en Cuba, en 1998, R. D. Simón, S. Moya y M. Abreu comunicaron 49 casos en ocho años.

En 2001, Alexandro Bonifaz, Carrasco y Amado Saúl añadieron 51 casos. En 2005 S. Surash, A. Tyagy, G. S. de Hoog y colaboradores aislaron Fonsecaea monophora de una feohifomicosis cerebral; anteriormente sólo se aislaba del ambiente, y en la actualidad también es un agente de cromo­blastomicosis en China. En 2010 M. J. Najafzadeh, J. Sun, V. Vicente, L. Xi, A. H. Gerrits van den Ende y de Hoog descri­bieron con métodos de biología molecular F. nubica, una especie similar desde el punto de vista morfológico a F. pedrosoi y F. monophora.

SinonimiaCromomicosis, dermatitis verrugosa, enfermedad de Pedro­so y Lañe, enfermedad de Fonseca.

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160 • Sección III - Micosis subcutáneas

Figura 14-1. Distribución geográfica de la cromoblastomicosis.

DefiniciónMicosis subcutánea ocasionada por hongos pigmentados o feoides de la familia Dematiaceae, principalmente de los géneros Fonsecaea, Phialophora y Cladophialophora. Afecta piel y tejido celular subcutáneo; se localiza en las extremida­des, especialmente en las inferiores, y sobre todo en el pie. Se caracteriza por nodulos, verrugosidades y atrofia, es de evo­lución crónica y tratamiento difícil. La forma parasitaria se presenta como células fumagoides o muriformes (esclerotes de Mediar).

Datos epidemiológicosEs de distribución mundial; predomina en clima tropical y subtropical (80%) (figura 14-1). Hasta 1972 se habían infor­mado 1 800 casos en el mundo; en Costa Rica se registra un caso por cada 24 000 habitantes, y en Madagascar, uno por cada 480. En México ocupa el tercer lugar entre las micosis profundas (6%).

Se observa en cualquier grupo étnico; se ha encontrado en Australia, Finlandia, este de Alemania, Rumania, antigua Checoslovaquia, Rusia y Madagascar; en Asia, en India, Bur- ma, Sri Lanka, Indonesia, Japón, China, Filipinas y Malasia, y en América. Afecta preferentemente a adultos de 30 a 60 años de edad (67%). Predomina en varones (70 a 91%). Es poco frecuente en mujeres (9%) y en menores de 15 años. En Japón, afecta a ambos sexos por igual; en Brasil predomina en varones, con una proporción de 4:1, y en Sudáfrica en mujeres. Predomina en el medio rural y en campesinos (80%), sobre todo si andan descalzos o usan sandalias (hua­raches). Se considera una enfermedad ocupacional. En el

mundo se ha documentado carcinoma epidermoide como complicación en 18 casos. No se transmite de una persona a otra.

La infección natural se encuentra en perros, gatos, caba­llos, ranas, sapos y lobos marinos (Bufo marinus).

Fonsecaea pedrosoi es el agente de mayor importancia en zonas tropicales y húmedas de América. Hay una frecuencia relativamente alta en la población rural de Centroamérica (Costa Rica), así como en Brasil (96% en Rio Grande do Sul), Colombia, Ecuador, Bolivia, Argentina, Cuba, Puerto Rico y República Dominicana. Es la especie observada más a menu­do en México, especialmente en Veracruz (40%), Oaxaca (13%), Chiapas (11%), Hidalgo (9%), Tabasco y Sinaloa. La zona endémica de mayor importancia es la Huasteca, región que incluye muchos valles y ríos, temperatura de 20 a 25 °C, y precipitación pluvial de 800 a 1 600 milímetros.

Cladophialophora carrionii se encuentra en zonas áridas y semiáridas, como los estados de Lara, Falcón, Barquisime- to y Maracaibo en Venezuela; también se observa en Austra­lia, Madagascar, Sudáfrica, y en México, en Puebla.

Fonsecaea compacta se ha aislado menos de una docena de veces a escala mundial.

P. verrucosa se encuentra en tierras bajas, en las mismas condiciones que F. pedrosoi o en climas más fríos; sólo se ha aislado una vez en México. Hay casos comunicados en Brasil, Moscú, Finlandia, Japón y otros países.

Rhinocladiella aquaspersa se ha relacionado con cromo­blastomicosis en Latinoamérica; originalmente se aisló de un enfermo mexicano como Acrotheca aquaspersa; Rhinocladie­lla mackenziei se relaciona con infecciones cerebrales y F. monophora causa feohifomicosis y cromoblastomicosis.

F. monophora (detectada a partir de F. pedrosoi) es el prin­cipal agente causal de cromoblastomicosis en el sur de China.

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Capítulo 14 - Cromoblastomicosis • 161

Figura 14-2. Representación esquemática de las formas de repro­ducción ¡n v itro y células fumagoides in vivo en cromoblastomico­sis. [Modificada de Drouhet E. Topley & Wilson 's Microbiology and microbial infections. Vol 4, 9th ed. London. Arnold, 1998.]

Recientemente se incluyó a C. yegresii como agente cau­sal. Esta especie está emparentada con C. carrionii, pero es menos virulenta y se ha relacionado con lugares en los que predominan las cactáceas de la especie Stenocereus griseus, aunque no se conoce su modo de dispersión.

EtiopatogeniaLos agentes causales son hifomicetos (Hyphomycetes) dema- tiáceos que viven como saprofitos del suelo y los vegetales (figura 14-2); incluso se han aislado en madera transportada a otros sitios diferentes al lugar de origen, y en baños sauna. Contienen melanina en sus células, por lo que se llaman hongos negros, melanizados o feoides. Tradicionalmente se han colocado en Deuteromycota, de la familia Dematiaceae. Ahora se consideran ascomicetos del orden Chaetothyriales, familia Herpotrichiellaceae.

La clasificación y la nomenclatura de los hongos causa­les ha sido cambiante y controvertida; todavía no hay acuer­do unánime respecto de la clasificación taxonómica.

TaxonomíaPhialophora verrucosa (Thaxter, Mediar, 1915).Fonsecaea compacta (Carrión, 1935).Fonsecaeapedrosoi ([Brumpt, 1922] Negroni, 1936).Cladophialophora (Cladosporium) carrionii (Trejos,

1954).Rhinocladiella (Acrotheca) aquaspersa ([Borelli, 1972]

Schnell, McGinnis, Borelli, 1983).Wangiella (Exophiala) dermatitidis ([Kano] McGinnis,

1977).También se han considerado agentes de cromoblastomi­

cosis:Exophiala (Phialophora) spinifera ([Nielsen, Conant,

1968] McGinnis, 1977, Barba-Gómez y colaboradores, 1992, Padhye y colaboradores, 1996).

Exophiala jeanselm ei ([Langeron] McGinnis, Padhye, 1977).

Botryomyces caespitosus (De Hoog-Rubio, 1982).Phaeosolera dematioides (McGinnis, Mckenzie, Conno-

le, 1985).Sporothrix schenckii var. luriei (Padhye y colaboradores,

1992).Cladophialophora arxis (Tintelnot y colaboradores,

1995).F. m onophora (de Hoog, Atili-Angekis, Vicente, Gerrits

van den Ende, 2004).C. yegresii (de Hoog, Nishikaku, Fernández, Padín-Gon-

zález, Burger, Badali, Richard-Yegres, Gerrits van den Ende, 2007).

R. aquaspersa es una especie distinta desde el punto de vista molecular; durante mucho tiempo se consideró un sinónimo o una variedad de Fonsecaea. Por análisis de sub- unidades de ácido ribonucleico (RNA) se ha reclasificado a C. carrionii como Cladophialophora carrionii (véase más adelante Biología molecular). Del mismo modo, F. compacta ahora se considera una variante morfológica de F. pedrosoi y hay una nueva especie, F. monophora.

Aureobasidium pullulans, Rhytidhysteron sp., Chaeto- mium fuñicóla y Catenulostroma chromoblastomycosum se han asociado con lesiones tipo cromoblastomicosis en suje­tos con alteraciones inmunitarias pero sin presencia de célu­las fumagoides. Sin embargo, estas manifestaciones clínicas, al igual que otras lesiones cutáneas, subcutáneas o sistémi- cas, deben colocarse en feohifomicosis (cap. 31).

Los agentes causales son hongos negros con bajo poder patógeno, termosensibles a 40 a 42 °C. Es probable que pre­disponga la desnutrición y proteja el estado hormonal, pues la enfermedad es más frecuente en personas de nivel socioeconómico bajo, y muy escasa en mujeres; también se han propuesto susceptibilidad genética (HLA A29) e inmu- nosupresión parcial frente a antígenos fúngicos. Las perso­nas con defectos en el sistema inmunitario se pueden considerar en riesgo.

El microorganismo penetra por medio de un traumatis­mo cutáneo, se desarrolla localmente, y se extiende por con­tigüidad y casi nunca por vía linfática o hematógena. Estos hongos se comportan como dimorfos, y en su fase parasita­ria se manifiestan como células fumagoides o muriformes que, según algunos autores, es un estado intermedio entre hifas y levaduras (seudolevaduras), pues dichas células se multiplican por división directa y emiten filamentos (figuras14-2 y 14-3). Las células fumagoides son una forma parasita­ria de adaptación y conservan viabilidad muy prolongada in vitro, lo que explicaría el periodo de incubación prolongado y la dificultad para la curación. Este dimorfismo parece depender de la resistencia relativa del huésped, y de la pre­sencia de iones de calcio. S. schenckii var. luriei produce in vivo estructuras parasitarias muy similares a células fuma­goides, por lo que se ha considerado agente de cromoblasto­micosis (cap. 13).

En estudios de investigación se ha sugerido que los poli- morfonucleares son importantes en los mecanismos de defensa. También se ha demostrado que la incubación de F. pedrosoi con suero activa la vía alterna del complemento;

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162 • Sección III - Micosis subcutáneas

Figura 14-3. Células fumagoides. A] Examen directo (KOH 40x). B ) Con filamentación.

aparece C5a, anafilotoxina quimiotáctica que origina migra­ción de neutrófilos, que destruyen a los hongos. En los teji­dos se han hallado valores altos de piridolina que parecen llevar a fibrosis del colágeno.

El cuadro clínico depende de las alteraciones inmunita- rias; en lesiones verrugosas con muchos elementos fúngicos se sugiere una respuesta Th2, y en placas eritematoescamo- sas con elementos fúngicos escasos, una respuesta Thl.

La respuesta inmunitaria humoral comprende IgM e IgA. Las cifras altas de IgM pueden ser consecuencia de un constante estímulo antigénico debido a la degradación de las células fúngicas. En ausencia de afección de mucosas, la IgA puede representar un marcador del estado inmunitario de los pacientes.

Los resultados de investigaciones recientes establecen la hipótesis de que el factor de crecimiento transformante-(3 (TGF-(3, del inglés transforminggrowth factor) es una molé­cula que conduce tanto a fibrosis del tejido como a inmuno- supresión local.

La melanina de estos hongos juega un papel protector mediante la interacción con el óxido nítrico. Este mecanismo disminuye la capacidad de respuesta inmunitaria, lo que difi-

Figura 14-4. Cromoblastomicosis, forma verrugosa.

culta la fa*gocitosis y eliminación de las células fúngicas por los macrófa*gos.

Se ha señalado que la cromoblastomicosis y la feohifomi- cosis son la expresión de una gama de modalidades clínicas ocasionada por hongos melanizados o dematiáceos, y el refle­jo de una interacción dinámica entre huésped y parásito.

ClasificaciónNodularVerrugosa o vegetante TumoralEn placa o psoriasiforme

Cuadro clínico

CicatrizalElefantiàsicaLinfangíticaEsporotricoide

Se desconoce cuánto dura el periodo de incubación; segura­mente es de meses, por lo que muchos afectados no recuer­dan antecedentes de traumatismo. La dermatosis suele ser unilateral y asimétrica, afecta las extremidades inferiores (54 a 80% ), sobre todo el pie (figura 14-4), y en ocasiones otras áreas expuestas, como las manos, los antebrazos y los brazos (18% ) (figuras 14-5 y 14-6); casi nunca es diseminada (2%);

Figura 14-5. Cromoblastomicosis en el dorso de la mano, infec­ción secundaria.

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Capítulo 14 - Cromoblastomicosis • 163

se han observado casos localizados a tórax, abdomen, nalgas e incluso cabeza y cara (figuras 14-7 y 14-8).

La lesión inicial es una pápula o nodulo eritematoso no pruriginoso que se extiende lentamente hacia los tejidos veci­nos; aparecen nuevas lesiones en meses o años. Con el tiempo se observan nodulos eritematosos o del color de la piel, placas verrugosas con descamación intensa o lesiones vegetantes y húmedas (figuras 14-4 y 14-5). El tamaño varía desde algunos milímetros hasta varios centímetros o puede afectar todo un segmento. Los bordes son activos dada la extensión centrífu­ga, y quizá aparezca atrofia central; entonces la piel se torna acrómica con aspecto de “papel de cigarrillo”.

A veces las lesiones son muy superficiales, con aspecto de placas de psoriasis; pueden ser crateriformes, verrugosas o papilomatosas, y tener forma de coliflor, con aspecto tumo- ral (figura 14-9). Cuando se ulceran y presentan infección agregada, hay linfostasis consecutiva a fibrosis, y después ele­fantiasis; este aspecto se engloba dentro del síndrome del pie musgoso (“moosy f o o f ) . No afecta músculos ni huesos; excepcionalmente hay periostitis y en alguna ocasión se han observado lesiones en las uñas por contigüidad. Es poco fre­cuente la diseminación hematógena y linfática (figuras 14-10

Figura 14-6. Cromoblastomicosis. A ) Aspecto psoriasiforme. B ] Etapa avanzada.

Figura 14-7. Cromoblastomicosis en la cabeza.

y 14-11). De las formas clínicas posibles (nodular, tumoral, verrugosa, en placa y cicatrizal), la forma verrugosa es la que se informa con mayor frecuencia (53%) aunque el aspecto puede depender de la etapa de evolución. Una cuarta parte de los casos corresponde a modalidades atípicas, como la forma linfangítica esporotricoide (R. aquaspersa); algunos autores incluyen una forma cerebral.

Su clasificación en leve, moderada y grave, es imprácti­ca. Por lo general las lesiones iniciales son placas eritema- toescamosas (que a veces también pueden confundirse con tiñas inflamatorias), y luego escamocostrosas, de tal manera que resulta imposible hacer una clasificación estática, dado el polimorfismo y sus diferentes estadios. Por ejemplo, una forma verrugosa puede tener infección agregada, y más tarde ser elefantiásica, micetomatoide, o con placas cicatriciales. Por otra parte, los procesos fibróticos dan lugar a anquilosis, disfunción muscular, discapacidad, y más rara vez degene­ran en carcinoma epidermoide.

La evolución es crónica, lentamente progresiva, y asin- tomática; aunque algunos pacientes señalan dolor y pruri­to, no se encuentran huellas de rascado. La mayoría consulta uno a cinco años después del inicio de la enferme­dad, y algunos pacientes lo hacen hasta los 30 años o más de evolución. Los casos de cabeza y cuello generan mayor morbilidad.

Estudio micológicoEn el examen directo, los elementos parasitarios deben bus­carse en pus, fragmentos de tejidos y, sobre todo, en las esca­mas que presentan “puntos negros”. Se utiliza hidróxido de potasio al 10 a 40%; para que haya algo de disociación de la capa córnea, se calienta un poco la laminilla, o mejor, se deja que transcurran algunos minutos antes de la observación. Se encuentran las células fumagoides (esclerotes de Mediar) en

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164 • Sección III - Micosis subcutáneas

Figura 14-8. Cromoblastomicosis, lesiones faciales. A ) Lesiones tempranas. B] Caso avanzado.

grupos de dos o más; son esféricas u ovaladas, miden de 4 a 8 micrómetros de diámetro, son de color café (marrón) ama­rillento, presentan membrana gruesa, y en ocasiones se

Figura 14-9. Cromoblastomicosis, aspecto tumoral, infección agregada y linfostasis.

Figura 14-10. Cromoblastomicosis, afección del aparato ungueal.

observan divisiones o filamentos; se comparan con granos de café o monedas de cobre (figura 14-3). Para evitar confusión con casos de feohifomicosis (cap. 31), algunos autores prefie­ren llamarlas células muriformes (Matsumoto, 1984). La sensibilidad de la observación no se aumenta con calcoflúor, pues al parecer esta sustancia carece de afinidad por melani- na (Baran).

Los cultivos se realizan en los medios habituales, como Sabouraud simple o con antibióticos (cloranfenicol y Acti- dione); crecen más rápido en agar-papa, y fructifican mejor en agar harina de maíz (corn meal)-, se desarrollan a la tem­peratura ambiente o a 37 °C. El crecimiento es lento, y las características macroscópicas son semejantes para todas las especies causales; en 7 a 12 días se observan colonias de

Figura 14-11. Cromoblastomicosis, diseminación linfangítica y lesiones nodulares.

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Capítulo 14 - Cromoblastomicosis • 165

A

Figura 14-12. Colonias. A ] F. pedrosoi; B ] F. compacta.

superficie vellosa o algodonosa, de color negro o ligeramente gris verdoso, verde oscuro o café (marrón) (figura 14-12).

Recientemente se han desarrollado de manera experi­mental dos nuevos medios de cultivo a partir de frutos de los árboles Theobroma grandiflorum y Bactris gasipaes, nativos de la región del Amazonas, con los cuales se logra una fruc­tificación más rápida de las colonias (en 48 h) (cap. 33).

El estudio al microscopio permite definir la especie con base en la identificación de los tipos de reproducción: Phia­lophora, Rhinocladiella y Cladosporium (figuras 1 4 -2 ,1 4 -1 3 a14-16). El tipo Phialophora está dado por fiálides (figura14-16) de 3 a 4 por 4 a 8 micrómetros; tienen forma de flore­ro o botella, son sésiles, de base ancha y cuello estrecho, con collarete terminal en el cual se encuentran las fialosporas, que son ovaladas, hialinas y de pared delgada, y miden de 1 a 3 por 2 a 4 micrómetros (figura 14-13). Las fialosporas se unen por un material adhesivo y se aglutinan en forma de ramillete.

El tipo Rhinocladiella o Acrotheca (figura 14-16) está constituido por conidióforos alargados y pigmentados, que muestran alguna similitud con las hifas vegetativas; tienen formación acropleurógena de conidios, es decir, a los lados y

A

A V

Figura 14-13. P. verrucosa. Reproducción por fiálides.

en la parte terminal (en forma de escobillón); adoptan distri­bución simpodial, miden 4 a 8 micrómetros, son alargados u ovoides, tienen un pequeño dentículo, y dejan una pequeña cicatriz en el conidióforo (figura 14-14).

El tipo Cladosporium u Hormodendrum (figura 14-16) está dado por conidióforos cortos y pigmentados, con for­mación acropétala de conidios; esto es, sólo es terminal, y cada conidio produce al subsiguiente por gemación, de manera que forman cadenas; si se separan, se observa una pequeña cicatriz u órgano disyuntor (figuras 3 -28 y 14-15). Las cadenas pueden ser cortas, de tres a cuatro esporas, y son muy ramificadas, o quizá sean cadenas largas, hasta de 35 conidios, poco ramificadas y con conidios elípticos de tama­ño constante (cuadro 14-1).

F. pedrosoi y F. compacta son semejantes, pero esta última presenta menos conidios, mismos que son más compactos (figuras 14-12 y 14-16). Cladosporium carrionii puede produ­cir fiálides cuando se siembra en Lactrimel. Rhinocladiella

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166 • Sección III - Micosis subcutáneas

Figura 14-14. F. pedrosoi, reproducción por Acrotheca o Rhinocladiella.

aquaspersa ocasionalmente genera fiálides y anélidos con anelosporas. Botryomyces caespitosus produce colonias oscu­ras compuestas por células de pared gruesa en grupos de 4 a 10, ligeramente globosas, subhialinas, de 7 a 12 micrómetros; se oscurecen con el tiempo y son muriformes; a 37 °C da lugar a blastoconidios y carece de hifas en los cultivos.

Datos histopatológicosEn epidermis, se observan hiperqueratosis con paraquerato- sis, acantosis notoria, hiperplasia seudoepiteliomatosa y, en ocasiones, espongiosis y abscesos intraepidérmicos, que se forman por la eliminación transepidérmica de material extraño y explican los puntos oscuros. En dermis superficial y media se observan infiltrado inflamatorio con polimorfo- nucleares, histiocitos, células plasmáticas, linfocitos, macró- fa*gos y escasos eosinófilos, y casi siempre un granuloma tuberculoide con células gigantes tipo Langhans. En dermis y epidermis es posible hallar las células fumagoides, de 4 a 8 micrómetros de diámetro; su pigmentación café (marrón) permite observarlas con facilidad, por ello no se requieren tinciones especiales (figura 14-17); en algunos casos se detec­tan filamentos pigmentados (cap. 31). En casos crónicos pre­domina la fibrosis del tejido.

Datos de laboratorioNo se realizan estudios de manera sistemática; tal vez sea útil la linfografía que muestra vasos dilatados y edema; la linfo- centellografía revela objetivamente el diagnóstico de linfede- ma consecutivo a la cromoblastomicosis, que no se modifica por el tratamiento específico de la micosis. Se hallan anti­cuerpos precipitantes y fijadores de complemento que des­aparecen con la terapéutica. Se encuentran en estudio una intradermorreacción y los análisis inmunitarios.

Se ha desarrollado la cromomicina, un antígeno que evalúa hipersensibilidad retardada en F. pedrosoi; experi­mentalmente ha mostrado sensibilidad de 90% y especifici­dad de 98.8%, que puede ayudar en estudios epidemiológicos en áreas endémicas. La microscopía electrónica no muestra datos relevantes; se observan las células fumagoides y la pro­ducción de filamentos. También se ha desarrollado la infec­ción experimental en ratas.

Biología molecularSe ha reconocido gran variedad genética en hongos negros por estudios de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, del inglés polymerase chain reaction), PCR en tiempo real, y

• Cuadro 14-1. Agentes causales y formas de reproducción en cromoblastomicosis

Cladosporium

Rhinocladiella Phialophora Corto Largo

P. verrucosa • ••

F. pedrosoi ••• ± ••

R. aquaspersa • •• •

C. carrionii • • ••

• = escaso; •• = abundante; ••• = muy abundante; ± = leve

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Capítulo 14 - Cromoblastomicosis • 167

Figura 14-15. Reproducción tipo Cladosporium. A ) Cadenas cor­tas. B ) Cadenas largas.

análisis del polimorfismo de longitud de fragmentos de res­tricción (RFLP, del inglés restriction fragm ent length polym or­phism) de regiones amplificadas por PCR (PCR-RFLP), que analizan dos diferentes regiones del ácido desoxirribonuclei- co (DNA). La primera, espaciador interno transcrito (ITS, del inglés internal transcribed spacer), es muy variable debi­do a los altos índices de mutaciones, y la segunda representa una pequeña subunidad (SSU) rDNA. Esto ha llevado a colo­car dichos hongos en dos grupos heterogéneos desde el pun­to de vista genético, uno formado por F. pedrosoi y F. com pacta, y otro constituido por Cladophialophora (Clados­porium ) carrionii, C. (Xylohypa) bantiana, Phialophora verru­cosa y Rhinocladiella spp. P. verrucosa muestra patrones distintos por RFLP de su DNA mitocondrial (mtDNA). Los patrones se han dividido en 10 tipos de mtDNA y se colocan en tres grupos: las cepas de Japón y de EUA en los grupos A y B, respectivamente; las de China en el B, y las de Sudamé- rica en el B y C. Estos análisis sirven para identificación, así como para estudios taxonómico, epidemiológico y filogené- tico (figuras 14-18 a 14-20). Hay una reacción dúplex de PCR para F. pedrosoi y una de oligonucleótidos específicos para C. carrionii. Usando secuencias de ITS en el complejo Clado­phialophora se ha aislado C. yegresii (asociada a cactus vivos).

En fecha reciente se ha desarrollado una nueva técnica llamada amplificación isotérmica mediada por asa (LAMP, del inglés loop-m ediated isothermal amplification), en la cual se emplean cebadores o iniciadores (prim ers) derivados de subunidades 5.8S del rRNA obtenidos por técnica de ITS y es capaz de identificar de manera rápida a los hongos patóge­nos a partir de muestras de tejido y ambientales.

Cladosporium corta Cladosporium larga

Variedad compacta

Rhinocladiella (Acrotheca)

Figura 14-16. Formas de reproducción en hongos de cromoblastomicosis.

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168 • Sección III - Micosis subcutáneas

Figura 14-17. Células fumagoides. A] Examen directo de escamas [KOH 40x). B) Estudio histopatológico [HE 40x).

Diagnóstico diferencialTuberculosis verrugosa, esporotricosis (figura 13-5), carci­noma espinocelular, psoriasis, coccidioidomicosis (figura 16-8), leishmaniasis, blastomicosis (figuras 19-2 y 19-3), micetoma (figura 12-14), linfostasis verrugosa, paracocci- dioidomicosis (figura 18-4) y tiña del cuerpo (figura 6-10). En el estudio al microscopio no debe confundirse con feohi- fomicosis (cap. 31).

ComplicacionesInfección bacteriana agregada. En casos muy crónicos, lin­fostasis verrugosa y degeneración hacia carcinoma epider- moide o un melanoma, esto debido a la inflamación crónica y fibrosis (figura 14-21); la patogenia no es clara, pero se han logrado identificar mutaciones en el gen Fas debidas al pro­ceso cicatrizal crónico. La diseminación hematógena, puede originar abscesos cerebrales; si el hongo causal es Cladophia-

6

Figura 14-18. Distribución mundial de tipos de ácido desoxirribonucleico mitocondrial (mtDNA) de Fonsecaea pedrosoi. (Modificada de Topley & Wilson's Microbiology and microbial infections. Vol 4, 9th ed. London. Arnold, 1998.)

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Capítulo 14 - Cromoblastomicosis • 169

] mtDNA

Figura 14-19. Distribución mundial de tipos de ácido desoxirribonucleico mitocondrial [mtDNA] de Phialophora verrucosa. [Modificada de Topley & Wilson's Microbiology and microbial infections. Vol 4, 9th ed. London. Arnold, 1998.]

lophora (Xylohypha) bantiana (Cladosporium trichoides) se denomina cladosporiosis cerebral. En Japón se han informa­do “metástasis”. En zonas endémicas de otras micosis, como micetoma, esporotricosis y paracoccidioidomicosis, se pue­de asociar a éstas.

TratamientoPlantea muchas dificultades y a menudo resulta ineficaz; en casos muy avanzados, ninguno es útil. Hay formas que mejo­ran inicialmente y dan remisiones prolongadas, pero sobre­vienen recurrencias durante el tratamiento o al suspenderlo (43%). En casos avanzados, casi siempre es indispensable la combinación de antisépticos locales o antibióticos sistémi- cos si hay infecciones bacterianas secundarias.

En lesiones pequeñas o en fases tempranas, la medida más adecuada es la extirpación quirúrgica amplia y profunda, o puede practicarse electrodesecación, criocirugía con nitró­geno líquido, láser de CO? o radioterapia, solas o mejor com­binadas. También se pueden utilizar tratamiento médico y quirúrgico a la vez, e incluso cirugía micrográfica de Mohs.

Se ha usado iontoforesis con sulfato de cobre al 1%, apli­cación local de dimetilsulfóxido, aplicación local de calor

con agua, compresas, calentadores de bolsillo (pocket war­mers), o mantas eléctricas estándar, por lo menos durante seis meses.

Desaparece parcialmente con yoduro de potasio, 1 a 9 g/ día, durante varios meses o más de un año. En casos por C. carrionii, la isoniazida tiene cierta eficacia; en estos casos también se ha utilizado 5-fluorouracilo en crema al 1%; ajoeno al 0.5% en gel en casos incipientes, o itraconazol, 100 a 200 mg/día durante 40 días en lesiones extensas y disemi­nadas. Algunos pacientes mejoran con vitamina D (calcife­rol), 600 000 U por vía oral o intramuscular, una o dos veces por semana durante cuatro a seis meses, después cada dos semanas otros seis meses. Se han observado mejorías en dos a tres meses con tiabendazol, 25 mg/kg o hasta 2 g/día por vía oral, durante seis semanas a dos años. Dosis mayores a los 2 g/día producen efectos adversos, como anorexia, náu­seas y cefalea.

Se ha usado anfotericina B por vía intravenosa, intraarte- rial, intralesional o tópica; dado que es nefrotóxica y hepato- tóxica, deben vigilarse el nitrógeno ureico y la creatinina, así como las transaminasas séricas. Para aplicación local, se reco­mienda una loción con 30 mg/ml, tres veces al día; si se inyec­ta por vía intralesional, se puede aplicar diluida en una solución de procaína al 2% una vez por semana, durante cinco meses. Si

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170 • Sección III - Micosis subcutáneas

3

Figura 14-20. Distribución mundial de tipos de ácido desoxirribonucleico mitocondrial (mtDNA) de Cladophialophora carrionii. (Modificada de Topley & Wilson's Microbiology and microbial infections. Vol 4, 9th ed. London. Arnold, 1998.)

se proporciona por vía intravenosa, la dosis se incrementa 0.1 a 0.25 mg/kg/día, y se mantendrá una dosis de sostén (cap. 35). Por via intraarterial (femoral) es eficaz en dosis crecientes de 5 a 50 mg según la tolerancia individual; es difícil de utilizar y tiene el riesgo de ocasionar necrosis distal.

La combinación de anfotericina B con 5-fluorocitosina es sinèrgica. Se inyectan por vía intravenosa 50 mg de anfo­tericina B en días alternos, con 5-fluorocitosina, 80 a 100

mg/kg/día. Este último es de los mejores fármacos, aunque puede haber resistencia; para combinaciones se recomien­dan 100 a 150 mg/kg/día divididos en cuatro dosis, durante 6 a 12 meses. Se presenta en tabletas de 500 mg, por lo que se administran en promedio 20 tabletas al día, lo que puede ori­ginar falta de apego a la prescripción pues el paciente se nie­ga a ingerir tantas tabletas durante varios meses; por otra parte, no siempre se encuentra disponible. En general, es un

B

Figura 14-21. Carcinoma epidermoide en cromoblastomicosis. A) Lesión en glúteo; B ) caso avanzado.

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Capítulo 14 - Cromoblastomicosis • 171

medicamento seguro; se recomiendan periódicamente exa­men general de orina, química sanguínea y pruebas de fun­ción hepática. También se ha usado el metotrexato.

Es útil el miconazol, 200 a 400 mg/día por vía intraveno­sa, pero genera importantes efectos adversos gastrointestina­les, y es hepatotóxico.

El ketoconazol, 200 mg dos veces al día por vía oral durante periodos no menores de seis meses, produce mejo­rías; es más eficaz contra P verrucosa; se obtiene mejor res­puesta si se combina con 5-fluorocitosina; debe vigilarse su toxicidad hepática.

El itraconazol, 200 mg una o dos veces al día durante cuatro a ocho meses, ha resultado eficaz en casos por F. pedrosoi y C. carrionii; se ha utilizado con magníficos resul­tados en dosis de 300 mg/día. En algunos casos, se ha usado tratamiento intermitente (pulsos) con 400 mg por una sema­na cada mes, durante ocho meses. Si bien no se conoce con exactitud el tiempo de tratamiento óptimo, se recomienda el triple del tiempo necesario para obtener la negatividad clíni­ca y micològica. Hasta ahora no se han reportado efectos indeseables importantes. También se combina con 5-fluoro­citosina, calciferol o calor (termoterapia).

Se ha usado terbinafina, 500 mg a 1 g/día; se observa mejoría de 41% a los cuatro meses, y de 82% a los 12 meses de tratamiento, y curación en casos por C. carrionii en un tiempo de cuatro meses; la terbinafina tiene también un efec­to antifibrótico. En algunos casos, es útil el fluconazol en dosis diarias de 150 a 300 mg.

Los mejores resultados se obtienen con el tratamiento con intervención quirúrgica o criocirugía, combinado con

terapéutica médica con itraconazol o terbinafina. Los por­centajes de curación varían de 30 a 50%. Se han propuesto modalidades de combinación de itraconazol, 200 a 400 mg/ día, con terbinafina, 250 a 1 000 mg/día, alternados o conco­mitantes (en especial eficaz en infecciones por F. monopho- ra); y para abatir costos, combinación de criocirugía con tratamiento intermitente con itraconazol, 400 mg/día por una semana cada mes. El posaconazol es eficaz en casos por F. pedrosoi; hay poca información sobre la eficacia del vori- conazol, isavuconazol, caspofungina y anidulafungina.

En estudios experimentales se ha observado que al emplear anticuerpos contra melanina se favorece la fa*gocito­sis de las células fúngicas, además de inhibir su crecimiento y reproducción. No se han esclarecido los mecanismos, pero probablemente en un futuro pueda emplearse como terapia adyuvante.

PronósticoLa enfermedad es crónica y benigna; la respuesta al trata­miento es mejor en C. carrionii. La gran extensión en algunos pacientes causa minusvalidez funcional y las consecuentes implicaciones socioeconómicas y ocupacionales. Puede requerirse amputación.

PrevenciónUso de calzado en campesinos, utilización de guantes si se manejan maderas, higiene adecuada, y mejor nutrición.

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15 dziosis [lot • jmicosis )

En 1931, Jorge Lobo, en Recife (Pernambuco), Brasil, descri­bió la enfermedad en un indígena de 52 años del valle del Amazonas; la consideró una forma menor de paracocci- dioidomicosis, y la denominó blastomicosis queloidea. En 1938, Amadeu Fialho comunicó un caso similar en el cual realizó estudio histológico, y lo llamó “enfermedad de Lobo”. En 1940, O. Fonseca Filho y Arèa Leào clasificaron el hongo aislado como Glenosporella loboi. En 1949, F. Almeida y Car­los da Silva Lacaz lo denominaron Paracoccidioides loboi, con base en estudios experimentales en animales; hoy se ha comprobado que esa cepa correspondía a Paracoccidioides brasiliensis y que los hongos aislados en casos posteriores son contaminantes.

En 1952, I. Campo-Aasen describió el primer caso en Venezuela. En 1956, R. Ciferri y colaboradores caracteriza­ron el hongo, y en 1958, Dante Borelli propuso el nombre de lobomicosis. En 1967, R. G, Baruzzi y colaboradores señala­ron la existencia de lobomicosis en indios Cayabi, quienes tienen la creencia de que la adquirieron a partir de niños enfermos capturados por la tribu ipeni; el mismo autor, al observar más de 20 años a pacientes de esta región, concluyó en 1989 que el padecimiento depende de factores ambienta­les y no genéticos.

En 1971, G. Migaki, M. G. Valerio, B. Irviene y M. Gar­ner encontraron la enfermedad en delfines del Atlántico (por ello se considera que el hongo es patógeno hidrofílico).

En 1977,}. Zavala Velázquez y A. Reyes Pérez observa­ron el primer caso en México en un agricultor del estado de Tabasco, y durante el decenio de 1980-1989 el autor de esta obra confirmó mediante estudio micològico el diagnóstico de un caso estudiado por Lucía Castañeda, también en Tabasco, aunque al parecer se trataba del mismo enfermo anterior.

En 1979, da Silva Lacaz y P. Rose, en Brasil, compilaron la bibliografía publicada entre 1931 y 1978. En 1983 se publi­có el primer caso en seres humanos fuera de Latinoamérica en un holandés que cuidaba delfines en un acuario. En 1999, se informó el primer caso en EUA en un paciente de 42 años de edad residente en Georgia, con el antecedente de un viaje siete años antes a la catarata Salto Ángel en la zona de Canai- ma en Venezuela.

En 1999, Paulo R. Taborda, Valeria A. Taborda y Michael R. McGinnis, le denominaron Lacazia loboi. En la última década Leonel Mendoza y colaboradores han tratado de des­cifrar el enigma taxonómico; primero lo colocaron en los Onygenales dimórficos, y posteriormente por sus afinidades filogenéticas y usando estrategias moleculares lo han coloca­do en un taxón hermano de Paracoccidioides brasiliensis.

Ante el cambio de género del agente etiológico se propone el cambio de nombre del padecimiento de lobomicosis a laca- ziosis.

SinonimiaBlastomicosis queloidea, enfermedad de Jorge Lobo.

DefiniciónMicosis profunda de seres humanos y delfines, originada por Lacazia (L oboa ) loboi, levadura en forma parasitaria y hasta ahora incultivable. Se caracteriza por lesiones cutáneas úni­cas o múltiples, constituidas por nodulos, que pueden for­mar placas verrugosas, vegetantes, o queloideas de evolución crónica. No hay tratamiento satisfactorio.

Datos epidemiológicosEs exclusiva de Latinoamérica (figura 15-1); sólo hay un caso en Francia (además del caso reportado en Holanda), proba­blemente adquirido de manera ocupacional por contagio con un delfín de un acuario. En 1975 se habían informado 100 casos; hasta 1986, 219; en 1992, 307; en 1995 se habían estudiado 418 casos, y hasta 2003 ya existían 477; hoy en día hay alrededor de 500 casos registrados. La mayoría de los pacientes proviene del valle del Amazonas; entre 1957 y 1986 se diagnosticaron 57 casos en indios Cayabi en la zona de Mato Grosso, y hasta 2003 había 61 casos reportados, lo que constituye 21% del total de los enfermos registrados.

Predomina en varones, con proporción de 7 a 9:1; en los indígenas en Brasil, 32% de los afectados es del sexo femeni­no. Se ha observado en niños y ancianos, desde uno hasta 70 años de edad, y predomina de los 30 a 40 años de edad. Afec­ta a cualquier grupo étnico, se observa en áreas rurales en campesinos, mineros y cazadores; así como en pescadores y personas que tienen contacto con agua. No se conocen facto­res predisponentes ni están bien definidas sus características ecológicas. Se ha encontrado en siete delfines del Atlántico, en el Golfo de México entre Florida, el Caribe y la costa bra­sileña. Su distribución geográfica se extiende del sur de México a la parte central de Brasil y Bolivia; predomina en la región amazónica de Mato Grosso. En Venezuela, es prepon­derante en la parte sur del río Orinoco. Se han registrado los siguientes casos por país: 307 en Brasil; 50 en Colombia; 34 en Surinam; 23 en Venezuela; 21 en Costa Rica; 16 en la Guyana (Guayana) Francesa; 13 en Panamá; tres en Bolivia;

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174 • Sección III - Micosis subcutáneas

Venezuela 23

México 1

Honduras 2

Costa Rica 21

Panamá 13

Ecuador 2

Colombia 50

Bolivia 3

• Seres humanos -Delfines

Guyana 2

Brasil 307

Casos informados en delfines

Guyana Francesa 16

Surinam 34

Figura 15-1. Distribución de la lacaziosis en seres humanos y delfi­nes. [Modificada de Talhari S, Pradinaud R. En: Merz WC, Hay R J [eds], Topley & Wilson's Medical Mycology. Microbiology and microbial infections. 10th ed. London. Arnold 2005:431-435 y Rippon JW . Medical Mycology. The pathogenic Fungi and the pathogenic Actinomycetes. 3rd ed. Philadelphia. W B Saunders, 1988:353-361.]

tres en Perú; dos en Ecuador; dos en Guyana (Guayana) Bri­tánica; uno en México; uno en Europa, y uno en EUA.

Los pacientes provienen de regiones con clima maríti­mo tropical, temperatura anual de 24 °C, precipitación plu­vial de 2 000 mm, y cercanas al nivel del mar.

No se ha reportado transmisión de una persona a otra, y sólo hay un informe de transmisión de un delfín a ser humano.

EtiopatogeniaEl microorganismo causal, Lacazia (Loboa) loboi (Fonseca, Filho y Area Leáo [Ciferri, Azevedo, Campos y Siqueria- Carneiro, 1956]), no se ha cultivado in vitro. Es un hongo clasificado como dimórfico, termosensible a 37 °C, con dos tipos: A y B. Desde el punto de vista filogenético se localiza entre los géneros Blastomyces y Paracoccidioides. El nuevo género Lacazia fue propuesto por Taborda, Taborda y McGinnis para este agente patógeno obligado que causa micosis en mamíferos, y se considera que lo que se denomi­nó Loboa loboi ahora es sinónimo de Paracoccidioides brasi- liensis.

La clasificación taxonómica de L. loboi durante muchos años fue controvertida; por sus afinidades filogenéticas (rDNA) en tejido de delfines inicialmente se colocó en el reino

Lacazia loboi [Loboa loboi]

Órganosdisyuntores

Blastosporas en cadenas

Figura 15-2. Levaduras causantes de dos diferentes micosis profundas.

Fungi, cercano a P. brasiliensis. Recientemente el análisis de secuencias de DNA y espaciador interno transcrito (ITS, del inglés internal transcribed spacer) rRNA, y la codificación de secuencias parciales del factor I de ribosilación 4, ADP- quitina-sintetasa y gp43 mostró un taxón independiente pero hermano a Paracoccidioides dentro de Ajellomycetaceae.

Las denominaciones históricas son:

Glenosporella loboi (Fonseca, Filho, Area Leáo, 1940).Paracoccidioides loboi (Almeida, Lacaz, 1949).Blastomyces loboi (Langeron, Vanbreuseghem, 1952).Loboa loboi (Fonseca, Filho, Aréa Leáo [Ciferri, Azeve­

do, Campos, Siqueria-Carneiro, 1956]).Lobomyces loboi (Pradinaud, 1988).Lacazia loboi (P. Taborda, A. Taborda, Mc-Ginnis, 1999).

En forma parasitaria en seres humanos o delfines del Atlántico y de un estero del río Surinam (Tursiops truncatus y Sotalia fluviatilis, respectivamente), se encuentra como leva­dura con blastosporas monogemantes en general unidas a la célula madre por un puente tubular u órgano disyuntor, y ocasionalmente genera seudohifas (figuras 15-2 y 15-3). La patogenia no es muy clara; en seres humanos quizá penetre por un traumatismo inoculador, como pinchadura con plan­tas o picadura de insectos del medio ambiente; no se ha docu­mentado la transmisión interhumana, pero sí su inoculación accidental con animales de laboratorio; se ha señalado la autoinoculación, mas no está bien demostrada la disemina­ción linfática ni hematógena. Este hongo se restringe al tejido

Paracoccidioides brasiliensis

Levaduramultigemante

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Capítulo 15 - Lacaziosis (lobomicosis) • 175

Figura 15-3. Lacazia (Loboa) loboi, biopsia con tinción de Gomori-Grocott [A . 25x. B . lOOx).

celular subcutáneo y prefiere los lugares de temperatura más baja del organismo, por lo que no afecta visceras. También es muy posible su sensibilidad a productos bioquímicos de glán­dulas sebáceas dado que: se observa en piel lampiña, no afec­ta piel cabelluda, y los delfines son animales sin pelo. Debido a la reacción cicatrizal, se ha señalado que la fibrosis hística podría intervenir en la inmunorregulación. El hongo es muy primitivo y tiene patogenicidad mínima; la abundancia de elementos parasitarios parece depender de que no se destru­yen. Tal vez se transmite de delfines al ser humano; sin embar­go, al realizar un análisis morfométrico computarizado y por microscopía electrónica, las células que infectaron delfines fueron significativamente más pequeñas que las que infectan a seres humanos, lo que parece indicar que el organismo no es idéntico en ambos huéspedes, aunque probablemente provie­ne de un ambiente marino.

son infiltradas, pequeñas y aumentan lentamente de tamaño; aparecen nodulos satélite o que tienden a mostrar coalescen- cia (figura 15-5). Con el tiempo, se tornan verrugosas o se ulceran y cubren de pequeños puntos negros y dejan cicatri­ces atróficas con áreas de hipopigmentación (figuras 15-6 y 15-7). Casi nunca afecta ganglios (10 a 25% ). La evolución es crónica y progresiva; se han observado casos de 30 a 40 y hasta 60 años de evolución. No hay afección sistèmica ni alteraciones del estado general; en algunos individuos se encuentran lesiones concomitantes recientes y antiguas, y el aspecto clínico es sumamente pleomórfico.

En delfines, las lesiones se encuentran en partes expues­tas al aire y traumatizadas. Además de las formas infiltrada, queloidea y gomosa, rara vez se encuentran las formas verru­gosa y ulcerada.

ClasificaciónQueloidea, infiltrante, gomosa, ulcerada, verrugosa y gan­glionar.

Cuadro clínicoSe desconoce la duración del periodo de incubación; quizá sea de meses o años, dado que, al parecer, una vez dentro del organismo el hongo es fa*gocitado y posteriormente inicia un lento proceso reproductivo en el interior de la célula.

La enfermedad se manifiesta por lesiones cutáneas úni­cas o múltiples, que predominan en áreas expuestas y de temperatura más baja, como los pabellones auriculares (26%), la cara, las extremidades (inferiores 31% y superiores 20%) (figura 15-4), nalgas, y menos en tronco. Está constitui­da por nodulos de aspecto queloideo, bien limitados, lisos y móviles con consistencia dura a la palpación, del color de la piel o ligeramente pigmentados, con telangiectasias en su superficie, y asintomáticos; aunque en ocasiones los pacien­tes llegan a referir dolor o prurito leve. Las lesiones iniciales

Figura 15-4. Lacaziosis, lesiones queloideas y cicatrices atróficas (caso mexicano).

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176 • Sección III - Micosis subcutáneas

Figura 15-5. Lacaziosis, lesiones nodulares en pabellón auricular. [Pradinaud R. Instituí Cuayanais de Dermatologie Tropicale, Cayen­ne. Topley Sc Wilson's Microbiology and microbial infections. Vol 4, 9th ed. London. Arnold, 1998:353-61.]

Estudio micologicoEl examen directo con hidróxido de potasio se realiza en tri­turado de biopsia (macerado con solución salina), raspado quirúrgico o escamas. Se observan levaduras abundantes de 7 a 12 micrómetros de diámetro, esféricas o en forma de limón, multinucleadas y con pared doble (figuras 15-2 y 15-3) con gránulos en el interior. Se agrupan en cadenas a veces ramificadas, de 10 a 20 células; en la espora terminal se puede observar un brote germinativo. Se visualiza fácilmente

Figura 15-6. Lacaziosis, lesiones verrugosas. [Pradinaud R. Insti­tuí Guayanais de Dermatologie Tropicale, Cayenne. Topley & Wilson 's Microbiology and microbial infections. Vol 4, 9th ed. Lon­don. Arnold, 1998:353-61.]

Figura 15-7. Lacaziosis, acercamiento de lesiones nodulares y verrugosas. (Pradinaud R. Instituí Guayanais de Dermatologie Tro­picale, Cayenne. Topley & W ilson's Microbiology and microbial infecíions. Vol 4, 9ih ed. London. Arnold, 1998:353-61.)

con blanco de calcoflúor bajo fluorescencia. Se han propues­to la aspiración con aguja fina y la citología exfoliativa como métodos rápidos, económicos y no invasivos.

No se ha logrado cultivar el hongo ni producir enferme­dad experimental; ocasionalmente se ha reproducido en hámsteres (cricetos), tortugas, ratones y armadillos, sobre todo inmunodeficientes. Es muy difícil causar la enfermedad pues el periodo de incubación es muy prolongado, en pro­medio de ocho meses (o más). Las características histológi­cas de las lesiones en delfines y seres humanos son similares, pero los estudios de microscopía electrónica muestran leva­duras pequeñas en los primeros y grandes en los segundos.

Datos histopatológicosLa epidermis es atrófica o se encuentra hiperplasia seudoepi- teliomatosa. Por debajo de la epidermis hay una banda del­gada de tejido conjuntivo que la separa del infiltrado inflamatorio. En la dermis superficial, aparecen granulomas constituidos por histiocitos, células gigantes (por lo general, reacción de tipo a cuerpo extraño) y linfocitos perivasculares con proliferación de macrófa*gos; y éste es atravesado por tabiques conjuntivos de espesor variable; se pueden observar microabscesos y áreas de fibrosis. Las levaduras multinuclea­das son intracelulares (dentro de macrófa*gos o células gigan­tes multinucleadas) o extracelulares, y miden 7 a 12 micrómetros. En general, las blastosporas permanecen uni­das por puentes estrechos y forman cadenas de 10 a 20 leva­duras; ocasionalmente se observan cuerpos disyuntores. Las levaduras se tiñen débilmente con hematoxilina y eosina; en cambio, es muy fácil observarlas con PAS (ácido peryódico de Schiff) o tinción de Gomori-Grocott (figura 15-3); con la tinción de Gridley el citoplasma es café (marrón) amarillen­to, la pared rosada y los núcleos negros. Prácticamente no se observan neutrófilos ni linfocitos B, y jamás necrosis. A veces también se han observado cuerpos asteroides.

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Capítulo 15 - Lacaziosis [lobomicosis] • 177

Recientemente se ha empleado la digestión del tejido de biopsia con dispasa para la extracción del hongo con su pos­terior observación con microscopía fluorescente.

Datos de laboratorioNo se ha demostrado la utilidad de la intradermorreacción con el antígeno de L. loboi. El estudio inmunohistoquímico revela proliferación de macrófa*gos. No hay estudios inmu- nológicos ni serológicos, y el antígeno de Lacazia de 193 kDa muestra reacción cruzada con P. brasiliensis. Se han compro­bado anticuerpos fijadores y reacciones cruzadas con P. bra­siliensis, S. schenckii y C. albicans.

Diagnóstico diferencialQueloides, fibromas, dermatofibrosarcoma, sarcoma de Kaposi, lepra, paracoccidioidomicosis (figura 18-4), leish­maniasis, tuberculosis verrugosa, cromoblastomicosis (figu­ra 14-11), lupus vulgar, carcinoma espinocelular, metástasis y esporotricosis (figuras 13-6 y 13-7). En el estudio histopa- tológico se confunde con P. brasiliensis (figura 18-11), H. capsulatum var. duboisii (figura 17-2), C. neoformans (figura 21-8) y Leishmania sp.

ComplicacionesInfección agregada y carcinoma espinocelular.

TratamientoNo hay uno eficaz, salvo en lesiones pequeñas que se pueden extirpar quirúrgicamente o tratar con criocirugía. La recu­rrencia es común. Se han utilizado sin buenos resultados: sulfas de eliminación lenta, clofazimina, ketoconazol, anfo- tericina B, 5-fluorocitosina e itraconazol; tal vez puedan uti­lizarse los nuevos derivados triazólicos (posaconazol, voriconazol, ravuconazol).

Los dos fármacos que ofrecen mejores resultados son el trimetoprim-sulfametoxazol, 160/800 mg cada 12 h, y la clo­fazimina, 100 mg/día, por tiempo prolongado. En ocasiones la asociación de clofazimina e itraconazol, ambos 100 mg/ día durante un año ha dado buenos resultados.

Es probable que a largo plazo sea posible interferir en la regulación del proceso cicatrizal con la ayuda de citocinas, como el interferón-y que se usa en queloides verdaderos, o con anticuerpos monoclonales de actividad antifibrosante.

PronósticoEs benigno; la enfermedad es crónica y de evolución lenta; pero puede ser incapacitante. Se han registrado recurrencias tardías luego de tratamiento quirúrgico.

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16 Coccidioidomicosis

Desde el siglo pasado, investigaciones de antropología forense en esqueletos de habitantes de la cultura sinagua de Arizona que datan de los años 1400 a 1000 a.C. han demostrado que los individuos tuvieron infección por Coccidioides immitis.

En 1892, Alejandro Posadas, estudiante de medicina que trabajaba en el laboratorio del patólogo Robert Wernic- ke, describió el primer caso en Argentina, con el diagnóstico de psorospermia, como una variedad de micosis fungoide (figura 1-7). Observaron un parásito que consideraron un protozoario del género Coccidia. La cabeza de este paciente, un soldado de las pampas de nombre Domingo Escurra, posteriormente fue descubierta en 1948 por Flavio Niño, y ahora se conserva en el museo de anatomía patológica de la Escuela de Medicina de Buenos Aires (figura 16-1).

En 1895, en el Cooper Medical College, el cirujano Emmett Rixford, seguido por el Dr. T. C. Gilchrist en Cali­fornia, estudiaron el primer caso en EUA en un inmigrante portugués de las Azores, que se estableció en el valle de San Joaquín (en la localidad de Modesto) en 1886 y cuyo nombre era Yoas Furtado-Silveira. Poco tiempo después de la muerte del primer paciente, ambos médicos estudiaron el caso de otro inmigrante de las Azores, de nombre José Texeira Perei-

ra, en quien observaron el microorganismo en el estudio histopatológico, y encontraron las mismas alteraciones que en el caso precedente; por sugerencia del parasitólogo G. W. Stiles, lo consideraron un protozoario del género Sporozoa, cercano al género de los coccidios, y lo denominaron Cocci­dioides immitis; obtuvieron el moho en el cultivo, pero creye­ron que se trataba de un hongo' contaminante; sin embargo, el Dr. Welch, de la Johns Hopkins University, puso en duda que el microorganismo fuera un protozoario.

En 1900, Wilhelm Ophüls, y su ayudante, Herbert Moffitt, consideraron que era importante estudiar el moho aparentemente contaminante; identificaron como hongo al microorganismo patógeno, y reconocieron su dimorfismo parasitario por medio de inoculación experimental en coba­yos; también identificaron a las vías respiratorias como la principal ruta de acceso al organismo y concluyeron que las endosporas de las esferas tenían una función importante en la quimiotaxis de polimorfonucleares. Asimismo, Ophüls creó el término granuloma coccidioidal para referirse a las formas progresivas de esta micosis.

En 1914, E. T. Cooks utilizó por vez primera la cocci- dioidina y una reacción de precipitación. En 1915, Ernest C.

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180 • Sección IV - Micosis sistémicas

Figura 16-1. Cabeza de Domingo Escurra [Argentina].

Dickson señaló la importancia epidemiológica de la parte sur de California y revisó 40 casos conocidos. En 1926, S. Mazza y S. E. Parodi estudiaron un segundo caso en Argen­tina y lo publicaron en 1929; denominaron al microorganis­mo Pseudococcidioides mazzani.

En 1932, R. A. Stewart y Karl Friedrich Meyer aislaron el hongo a partir de suelo californiano al tomar muestras de tierra cercanas a una granja en la que habían muerto cuatro trabajadores filipinos por coccidioidomicosis grave. En 1938, se publicaron los resultados del estudio cooperativo de Ernest C. Dickson, de la Stanford University y Myrnie A. Giíford, del Kern County Health Department, quienes señalaron diferentes modalidades clínicas de la enfermedad en 15 pacientes y la denominaron coccidioidomicosis, además de haber registrado la aparición de eritema nudoso en tres de ellos; posteriormente identificaron seis casos más con las mismas características, y comprobaron que presentaban una prueba cutánea de hipersensibilidad fuertemente positiva frente a un antígeno obtenido del hongo, y al mismo tiempo describieron la incidencia estacional de la enfermedad. Entre 1940 y 1956, Charles E. Smith, un estudiante de Salud Públi­ca, emprendió, con fondos aportados por la Fundación Ros- emberg, un estudio sistemático de las características epidemiológicas de la coccidioidomicosis; acudía al valle de San Joaquín cuatro días por semana a practicar pruebas cutáneas en los habitantes y observar la reacción; tras 18 meses observó entre los enfermos a más de 400 pacientes con eritema nudoso y positividad a la intradermorreacción, y estableció el periodo de incubación; publicó observaciones que permitieron conocer mejor las características epidemio­lógicas. Durante la Segunda Guerra Mundial, ya como con­sultor de la Secretaría de Guerra, recorrió los desiertos de

California en un viejo Ford que llamaba “clamidospora vola­dora”; observó 39 500 reclutas que provenían de diferentes partes del país, lo cual le condujo a establecer que la primo- infección en general no causaba manifestaciones clínicas o que éstas eran benignas, que las presentaciones asintomáti- cas eran muy frecuentes, que los pacientes no caucásicos eran más susceptibles, y que las formas mortales eran muy raras; ideó una prueba de precipitación y estandarizó la coc- cidioidina; en campos de entrenamiento, redujo la inciden­cia de las infecciones al recomendar el uso de asfalto, reforestación y piscinas para modificar el ambiente.

Después, los discípulos de Smith, Hillel Levine y Demos- thenes Pappagianis, continuaron sus estudios. Levine utilizó un antígeno de esferas de Coccidioides, llamado esferulina, en encuestas epidemiológicas realizadas en EUA y México. Por su parte, Pappagianis demostró la existencia de coccidioido­micosis en mamíferos marinos de la costa de California.

En 1967, Ricardo Negroni, en Argentina, señaló la exis­tencia de sólo 27 casos en ese país. En 1958 y 1981, Marshall }. Fiese y David A. Stevens, respectivamente, publicaron dos de las revisiones más completas del tema; el primero fue el iniciador del tratamiento con anfotericina B en 1956, segui­do poco tiempo después por William Winn. El uso de deri­vados azólicos empezó hacia 1980.

En México, en 1932, Raúl Cicero y T. G. Perrin presen­taron el primer caso en la Academia Nacional de Medicina; se trataba de un paciente mexicano radicado en Auckland y diagnosticado por D. Templeton en 1930. En 1945, Antonio González Ochoa y García, mediante aplicación de intrader- morreacciones, definieron zonas endémicas en 53 comuni­dades de todo el país, definiendo tres regiones endémicas mayores y tres microrregiones. En 1946, Fernando Latapí (figura 1-9) y A. González Chávez comunicaron el segundo caso en un bracero de Michoacán que presentó lesiones pul­monares y cutáneas en el valle de San Joaquín.

En 1948, Gastón Madrid publicó el primer caso autócto­no en México en un paciente de Hermosillo, Sonora. En 1951, Pérez Reyes y Larre señalaron el hallazgo de un foco endémico en Michoacán, zona autóctona confirmada por Vega Núñez en 1962. El sur de Estados Unidos y la zona fronteriza norte de México se consideran las regiones de más alta endemia en el mundo; por ello, A. González Ochoa (figura 1-11) llamó a la coccidioidomicosis “la micosis mexi­cana”, pues la parte endémica de Norteamérica perteneció a México en el siglo XIX.

A finales del siglo pasado, Óscar Velasco Castrejón estu­dió la eficacia del factor de transferencia en pacientes con coccidioidomicosis resistente a anfotericina B.

En 1996 se reconoció como enfermedad definidora del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), y en las últimas décadas se ha comportado como un hongo emergen­te oportunista en pacientes con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y en trasplantados; las nuevas terapéuticas biológicas pueden predisponer a infec­ción por este hongo. En el presente siglo se reconoce a este hongo como un agente potencial de bioterrorismo porque es muy infeccioso y esporula fácilmente en el laboratorio.

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Capítulo 16 - Coccidioidomicosis • 181

SinonimiaGranuloma coccidioidal, fiebre del valle de San Joaquín, enfermedad de California, enfermedad de Posadas y Wer- nicke.

DefiniciónMicosis sistèmica que se adquiere por inhalación, afecta los pulmones y puede ser asintomática, benigna, grave o mortal. Las formas diseminadas quizá afecten meninges, huesos, articulaciones, piel y tejido celular subcutáneo. Es causada por el hongo dimorfo Coccidioides immitis en California, y por C. posadasii fuera de esta área. El microorganismo actúa como agente patógeno primario en individuos sanos y como oportunista en inmunodeficientes. En las presentaciones moderadas, la recuperación deja inmunidad a la reinfec­ción.

Datos epidemiológicosEs la micosis de origen respiratorio más frecuente y grave. Se calculan en EUA 150 000 casos nuevos por año, 60% asinto- máticos y 1% de formas diseminadas. Se presenta en cual­quier sexo o edad; las formas más graves predominan en grupos étnicos afroamericanos, filipinos y mexicanos que viven en EUA, así como en embarazadas y niños. La distri­bución geográfica en el continente americano está restringi­da a zonas de clima árido o semiàrido, con poca precipitación pluvial (que oscila entre 150 y 500 mm/año), baja altitud, suelo arenoso con alto contenido de sales, pH alcalino, y vegetación escasa de tipo espinoso; además se ha aislado de madrigueras de los roedores nativos; el hongo puede vivir hasta 30 cm debajo de la tierra. La infección depende de la exposición al hongo, por lo que es más frecuente en campe­sinos, soldados, arqueólogos, trabajadores de la construc­ción, y puede ser accidental en laboratorios. Está expuesta toda persona que visita áreas endémicas o las habita. Se han registrado incrementos del número de casos después de tem­blores de tierra, sequías, cambios en el suelo (las altas con­centraciones de sales eliminan la flora microbiana competitiva) y de la humedad relativa del suelo y el aire, así como migraciones de individuos susceptibles. Es más fre­cuente en escolares deportistas que en los que no practican deportes. Muchas especies de animales adquieren la enfer­medad en forma natural (armadillos, caballos, ovejas, prima­tes, asnos, leones marinos, delfines, zorras, búfalos y cerdos entre otros); los perros y gatos de zonas endémicas presentan infección primaria pulmonar, linfadenopatía y enfermedad diseminada a piel, sistema nervioso central (SNC) y otros órganos; se ha documentado una llama (Lam a glam a) con lesión ocular debida a C. posadasii.

En EUA, la zona endémica más importante se considera la parte sur, sobre todo Arizona, California, Nevada, Nuevo México, Utah y Texas. En Arizona, la incidencia aumentó más de 100% entre 1990 y 1995, y 180% entre ese año y 2001;

durante ese lapso se observaron 43 casos por 100 000 habi­tantes y en 2004, 63 por 100 000. En California entre 2000 a 2007 se registró un incremento de 2.4 a 8 por 100 000 habi­tantes. En el oeste de EUA se han registrado picos de nuevas infecciones en los meses de invierno. La mayor reproducción del hongo ocurre en épocas con mayor precipitación pluvial; sin embargo, las epidemias se relacionan con cambios ambientales, como tolvaneras, tormentas, temblores y sequías. Hay zonas endémicas en Guatemala, Honduras, El Salvador y Paraguay; en Venezuela, en los estados de Falcón, Lara y Zulia; en Colombia, en los estados de Guajira, Magda­lena y César, y en Argentina, en el Chaco y la Patagonia (figu­ra 16-2). Recientemente se han descrito focos en Piauí, Ceará, Bahía y Maranhao en Brasil. En México hay tres zonas endé­micas mayores: la primera en la franja fronteriza norte, que abarca Chihuahua, Coahuila, Nuevo León y Tamaulipas, así como parte de Durango, Zacatecas y San Luis Potosí; la segunda en el litoral del Pacífico que incluye Sonora, Sinaloa, Nayarit y que se prolonga hasta Michoacán, y la tercera en la zona central del país. Además, hay tres microrregiones en los valles tropicales de Colima, Michoacán y Guerrero. En Méxi­co la incidencia varía de 0.8 a 2.6 por 100 000 habitantes; sin embargo, desde hace 30 años sólo hay comunicaciones aisla­das y no se han realizado estudios epidemiológicos que per­mitan conocer la situación actual de la enfermedad; hay un predominio evidente de C. posadasii, y la mayor parte de los casos se diagnostica en niños menores de cinco años y adul­tos mayores de 45.

EtiopatogeniaEl hongo Coccidioides immitis (Rixford, Gilchrist, 1896) (Coccidioides significa “que se parece a coccidias” [familia de protozoos esporozoarios parásitos]; immitis = grave) es difí­cil de clasificar, y es dimorfo imperfecto. En su modalidad

Figura 16-2. Zonas endémicas de coccidioidomicosis en América.

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182 • Sección IV - Micosis sistémicas

Figura 16-3. Ciclo de Coccidioides sp.

parasitaria, constituye una esférula con endosporas, y en la forma saprofítica, un moho de micelio tabicado (figura 16-3) que produce artroconidios tálicos que alternan con células degeneradas y vacías o disyuntoras (figuras 3-23 y 3-29). Esta conidiogénesis es enteroártrica y libera artroconidios por rexólisis. No se ha encontrado su estado teleomorfo.

Recientemente, por comparación de genomas de varios hongos Onygenales, se ha propuesto la teoría de que Cocci­dioides no es un hongo saprofito, sino un microorganismo que ha evolucionado para permanecer asociado con sus huéspedes animales muertos en el suelo, lo cual mantiene la interrelación entre los ciclos de las fases “saprofita” y parasi­taria.

Tiene características de Zygomycete (dado que la fase parasitaria se puede considerar un esporangio con esporan- giosporas) y de Ascomycete, pero por ahora se coloca en Ascomycotina (puesto que no se le ha comprobado la forma­ción de zigosporas), familia Onygenaleae, orden Onygenales. El porcentaje de guanina-citocina es similar en la esférula y en la hifa; por estudios genéticos ribosómicos (18S) está muy relacionado con H. capsulatum, B. dermatitidis y con un hongo no patógeno llamado Uncinocarpus reesii, aunque hay variaciones fenotípicas en el ácido desoxirribonucleico (DNA) de acuerdo a análisis de restricción enzimàtica. Por estudios de biología molecular se ha demostrado diversidad genómica y se ha descrito una especie no californiana, C. posadasii (Fisher, Koening, Ehite, 2002), aunque algunos investigadores lo consideran una variante: C. immitis varie­dad posadasii. Sin embargo, presentan diferencias genotípi- cas, con diferentes secuenciación nucleotídica y distribución alélica; C. immitis se incluye dentro del grupo CA o II, y C. posadasii en el grupo No-CA o I.

Es el más virulento de los hongos que ocasionan micosis en seres humanos; constituye un agente patógeno primario que se adquiere por inhalación de las artrosporas que se encuentran en el suelo o en cultivos de laboratorio (figuras 16-3 y 16-4); las hifas se fragmentan en cadenas de artroco-

nidios que pueden dispersarse en el aire y son en potencia infecciosas luego de tres días de crecimiento. No es necesaria una exposición prolongada. Una vez inhalados, los artroco­nidios se alojan en los alvéolos pulmonares, y activan la pri­mera línea de defensa, a cargo de polimorfonucleares y macrófa*gos; asimismo, se activa el sistema de complemento. Los macrófa*gos fa*gocitan los artroconidios, pero no pueden Usarlos, sino hasta que son activados por los linfocitos Thl. Otras células que se activan son los eosinófilos y los mastoci- tos, los cuales liberan grandes cantidades de IgE.

Desde que los artroconidios ingresan al sistema respira­torio hasta que se convierten en esférulas con endosporas, transcurre un promedio de 120 h; y 12 a 24 h después ocurre la “eclosión” de la esférula. El proceso de liberación de las endosporas tal vez se relacione con proteasas, glucosidasa (glucanasa) y quitinasa, que son antígenos vinculados con la inducción de anticuerpos. No se transmite de una persona a

Figura 16-4. Coccidioidomicosis. Radiografía: A ) lesiones pulmo­nares; B ) patrón nodular difuso.

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Capítulo 16 - Coccidioidomicosis • 183

otra porque no se adquiere de las esférulas presentes en expectoración o exudados, y sólo en un reporte se ha com­probado la transmisión por medio de la mordedura de un gato infectado. En 60% de los afectados no ocurren síntomas y hay recuperación espontánea con inmunidad específica a la reinfección. En 40% hay síntomas, y en 40% de estas infec­ciones la recuperación es completa; sin embargo, 10% queda con un nodulo o una cavidad residual. La primoinfección cutánea es excepcional. En la patogenia de la enfermedad participan mecanismos tóxicos, enzimáticos e inmunitarios. Estos últimos incluyen mediación de complemento, hiper- sensibilidad y citocinas. La interacción del hongo y el hués­ped involucra la inmunidad innata, la inmunidad celular y la inducción de protección por una respuesta de linfocitos T y producción de linfocinas. Experimentalmente, el interferón-y se ha relacionado con resistencia, y la interleucina 4, con sus­ceptibilidad.

Por su parte, el hongo además de poseer un elevado potencial biòtico (cada esférula puede producir hasta 800 endosporas), cuenta con mecanismos de defensa que lo protegen de la respuesta inmunitaria del huésped, como una metaloproteinasa conocida como MEP1, que degrada una glucoproteína de pared (SOWgp) en la superficie de las endosporas (la cual interactúa con los anticuerpos, y lleva a la opsonización del parásito); de este modo evita el reconoci­miento de esta molécula por el sistema inmunitario, lo que contribuye a la persistencia del microorganismo patógeno en el huésped.

Se ha observado que la parte exterior de la pared del conidio es una envoltura hidrofóbica que puede servir como protección pasiva contra las enzimas y los productos oxidati- vos liberados por las células de defensa del huésped, y que la sustancia “mucilaginosa” que envuelve a las endosporas cuando éstas emergen de la esférula funciona como protec­ción contra los fa*gocitos. Además, se ha propuesto que en la virulencia participan grupos sulfhidrilo y disulfato, recepto­res hormonales, elastasas, colagenasas y ureasas.

Mediante estudios experimentales se ha observado la capacidad de C. posadasii de producir amoniaco, que favore­ce la exacerbación de la infección, dado que este metabolito alcaliniza el pH de los tejidos, lo cual facilita la reproducción del hongo.

Por último, en experimentos in vivo se ha comprobado la síntesis de melanina por este microorganismo.

Coccidioidomicosis en animales

La enfermedad se ha observado en bovinos, porcinos y ovinos; se manifiesta por afección de ganglios mediastíni- cos y, por lo general, resistencia a enfermedad progresiva. Por otra parte, los caballos, las llamas y los primates tie­nen enfermedad grave. Los perros presentan padecimien­to osteoarticular moderado. No hay una explicación satisfactoria para la presencia de la enfermedad en ani­males marinos, como leones marinos y delfines.

Coccidioides desarrolla su ciclo en zonas semiáridas con estación seca seguida por varios meses de lluvias intermiten­tes y precipitaciones pluviales reducidas y presencia de mato­rrales, como la “gobernadora” (Larrea tridentata), cactus y agaves. Este bioclima de zonas endémicas es de tipo Sonora inferior. Las infecciones ocurren más en verano y otoño, y el ciclo se completa en pequeños roedores donde el hongo sigue una fase parecida a la del ser humano.

Las modalidades diseminadas (1 a 10%) son favorecidas por factores genéticos y situaciones patológicas concomitan­tes, como grupo étnico, grupos sanguíneos, uso de glucocor- ticoides, ciclosporina y antagonistas de factor de necrosis tumoral-a (TFN -a, del inglés tumor necrosis fa c to r -a ) (infliximab y etanercept), y el embarazo. Entre los latinos la predisposición a enfermedad sintomática o diseminación muestra vínculo con los tipos sanguíneos A y B, respectiva­mente. El antígeno de histocompatibilidad HLA clase II DRB 1*1301 (alelo) marca predisposición a enfermedad gra­ve diseminada. El riesgo de gravedad es menor en caucásicos y latinos con DRB 1 *0301-DQB 1*0201, y en afroamericanos con DRB 1* 1501-DQB 1*0602.

En pacientes con enfermedades por inmunodeficiencia, como el sida, se comporta como micosis oportunista; el ries­go de enfermedad activa es muy alto en sujetos con infección por VIH con recuentos de linfocitos CD4 de menos de 250, riesgo que disminuye con terapia antirretroviral muy activa (HAART, del inglés Highly Active AntiRetroviral Treatment). Estas formas pueden causar disminución de la inmunidad específica para especies de Coccidioides, y la gravedad de la enfermedad se correlaciona con el aumento de la actividad de células B y de las concentraciones de IgE; no hay diferen­cia en el cuadro clínico y la variedad molecular del hongo. En embarazadas, las cifras de fijación de complemento indi­can que el riesgo de diseminación es más alto durante el segundo y tercer trimestres. Se han informado 81 casos en embarazadas, con edad promedio de 26 años; el riesgo es mayor en mujeres afroamericanas.

ClasificaciónVéase el cuadro 16-1.

Cuadro clínicoEl periodo de incubación dura 1 a 4 semanas; 60% de los casos es asintomático. Las manifestaciones de la presenta­ción primaria pulmonar sintomática son muy variadas y pueden ser leves, moderadas o graves (figura 16-4). Las manifestaciones leves simulan una gripe banal, con fiebre moderada, cefalea, escalofríos, diaforesis nocturna y tos seca. En los casos graves se manifiesta por neumonía (44%), derra­me pleural, y puede haber afección miliar (19%). Hay fiebre de hasta 40 °C, dolor retroesternal, tos seca o con esputo blanquecino o purulento con estrías sanguinolentas, males­tar general con anorexia y reducción de peso. Quizá aparez­can manifestaciones reactivas, como eritema nudoso o

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184 • Sección IV - Micosis sistémicas

Cuadro 16-1. Clasificación de la coccidioidomicosis

r~ Pulmonar

Primaria

Asintomática[60%)

Sintomática[40%)

LeveModeradaGrave

Cutánea[excepcional)

— Secundaria —

Pulmonar' Crónica benigna

■ Progresiva [0.5%)

Diseminada —Meníngea Cutánea crónica Generalizada

multiforme, exantema morbiliforme o conjuntivitis flictenu- lar; recientemente se han descrito dermatosis neutrofílicas (síndrome de Sweet) y dermatitis granulomatosa intersticial que semeja granuloma anular o necrobiosis lipoidica. A veces se presentan dolor articular e inflamación o flogosis (motivo por el que también se conoce a la enfermedad como “reumatismo del desierto”).

La forma primaria cutánea es poco frecuente; sólo se han descrito unos 20 casos, y muchas veces depende de un accidente de laboratorio; los sitios afectados con mayor fre­cuencia son la cara, los brazos y las piernas; hay un chancro nodular ulcerado o verrugoso que evoluciona hacia una úlcera y se acompaña de adenopatía regional.

Las modalidades secundarias pueden aparecer por diseminación local, y generar cavitación o coccidioidoma (19%); las manifestaciones agudas de afección pulmonar se caracterizan por fiebre, dolor torácico, tos con expectora­ción purulenta o hemoptisis ocasional y, en general, la evo­lución es más prolongada que la del cuadro primario; en un porcentaje mínimo, la forma pulmonar es progresiva, evolu­ciona durante décadas, y muestra relativa resistencia al tra­tamiento.

Las presentaciones diseminadas se deben a exposición masiva y un terreno favorecedor; en 25% afectan meninges, y puede haber meningitis, meningoencefalitis o meningo- mielitis con extensa destrucción del parénquima cerebral; hay cefaleas intensas, fiebre moderada, y síntomas neuroló- gicos y psiquiátricos; pueden complicarse con hidrocefalia, tetraplejía o paraplejía; las formas diseminadas generan mor­talidad de 50%, especialmente en diabéticos y en sujetos infectados con VIH. En piel, las lesiones relacionadas con el microorganismo causal son granulomatosas, ulceradas, verrugosas o vegetantes; cuando hay diseminación hemató- gena aguda tal vez aparezcan pústulas, papulopústulas, nodulos, gomas, abscesos y placas. Las localizaciones más frecuentes son la cabeza, el cuello y el tórax; es posible que

haya fístulas consecutivas a lesiones en huesos y articulacio­nes por las que drena un exudado purulento que contiene el hongo en su fase parasitaria (figura 16-5), y siempre se pre­sentan cicatrices (figuras 16-6 a 16-8). En casos diseminados se ha descrito la localización del hongo en sitios de trauma­tismo, fenómeno conocido como locus minoris resistentiae. La diseminación se puede generalizar a ganglios linfáticos (con mayor frecuencia hay afección de las cadenas ganglio- nares cervicales, axilares y supraclaviculares), bazo, hígado, piel y otros órganos (figura 16-8). También es posible que haya afección de la tráquea y los bronquios, pero la altera-

Figura 16-5. Coccidioidomicosis. A ] Fístulas en pierna; B ] estudio radiográfico, lesiones en sacabocado en tibia.

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Capítulo 16 - Coccidioidomicosis • 185

Figura 16-6. Coccidioidomicosis. A ) Lesión nodular aislada. B ) Lesiones diseminadas.

ción del aparato digestivo y el endocardio es rara. Esta enfer­medad también se considera una gran imitadora por sus manifestaciones clínicas tan polimorfas. En especial, los pacientes con sida presentan formas graves, y se ha comuni-

Figura 16-7. Coccidioidomicosis, nodulos centrofaciales y destruc­ción del tabique nasal.

Figura 16-8. Coccidioidomicosis diseminada. A ) Lesiones verru­gosas faciales. B ] Lesiones nodulares.

cado un caso con adenopatías y síndrome de reconstitución inmunológica. La fungemia es excepcional; se puede presen­tar tanto en pacientes con infección por VIH, como en los que reciben tratamiento con corticosteroides, ciclosporina y antagonistas del TN F-a (infliximab y etanercept), en recep­tores de trasplante de órgano sólido, y en embarazadas; hay diseminación extrapulmonar en 86%, especialmente hígado, bazo y SNC, y la mortalidad es de 62 por ciento.

Estudio micológicoEl examen directo en esputo, exudado o líquido de lavado gástrico requiere yodopovidona (Lugol) o hidróxido de pota­sio. Se observan esférulas de 10 a 80 micrómetros con pared doble y refráctil, y endosporas de 2 a 5 micrómetros (figura 16-9). La preparación se puede montar en una laminilla con solución salina, y sellarla con esmalte de uñas; se deja en cámara húmeda a temperatura ambiente dos a tres días; entonces se observa la producción de hifas a partir de la esfé­rula. Las esférulas pueden teñirse con PAS, tinción de Gomo-

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186 • Sección IV - Micosis sistémicas

Figura 16-9. Esférula de Coccidioides sp. A ] Examen directo (KOH 40x); B ) biopsia [HE 20x); C) biopsia [PAS 40x).

ri-Grocott o Papanicolaou. Es muy útil la observación con blanco de calcoflúor y microscopio de fluorescencia, aunque no se pueden visualizar las endosporas.

El cultivo no se recomienda por peligroso; sólo debe realizarse con muchas precauciones en laboratorios especia­lizados de seguridad nivel 3 (véase Medidas de seguridad, cap. 5). El hongo crece en medio de Sabouraud con antibió­ticos o sin ellos, a temperatura ambiente; al tercer día la colo­nia es glabra, a los cinco días es vellosa, y a los 10 a 12 días evidentemente algodonosa, de color blanco-grisáceo o ama­rillento (figura 16-10). El estudio al microscopio se realiza fijando primero al hongo con formol concentrado, y revela hifas delgadas y tabicadas con artrosporas (o artroconidios) rectangulares de 2 por 4 o 3 por 6 micrómetros; también hay artroclamidosporas, que son las artrosporas de pared gruesa y con órganos disyuntores (figuras 16-10 y 16-11). El cultivo se debe realizar en tubo y destruir antes de 10 días luego del inoculo (dado que para ese entonces la colonia ya se encuen­tra bien esporulada).

Es factible inocular ratones o hámsteres (cricetos) por vía intraperitoneal o intravenosa con 1 mi de suspensión de micelio, con lo cual se obtiene rápidamente enfermedad generalizada; en el conejillo de Indias (cobayo o cuyo), por vía intratesticular da orquitis. En animales el diagnóstico es rápido por la formación de esférulas en pocos días (figura16-11). En pacientes mexicanos se han registrado formas hifales (15 de 26) en sus productos patológicos. Se ha com­probado la utilidad de los hemocultivos, mediante la técnica de lisis-centrifugación, para el diagnóstico de las formas pul­monares graves acompañadas de enfermedad hepatoespléni- ca. También se han probado dos tipos de coccidioidinas (antígenos crudo y purificado); se ha concluido que los antí- genos crudos (sobre todo las moléculas glucoproteínicas) muestran buena reactividad en pruebas de precipitación e intradérmicas, mientras que los antígenos purificados (com­plejo polisacárido-proteína desproteinizado) tienen mayor grado de especificidad, por lo que su uso debe restringirse a pruebas de alta sensibilidad como enzimoinmunoanálisis de absorción (ELISA, del inglés enzyme-linked immunosorbent assay) y reacción de fijación del complemento.

Para identificación de los cultivos, se puede detectar un polipéptido de 19 kDa por valoración de exoantígenos; se ha probado un método rápido y sensible al extraer ácido ribo­nucleico ribosomal (rRNA) y se encuentra disponible una sonda de DNA.

Datos histopatológicosEn los pulmones hay reacción granulomatosa alrededor de la esférula, formada por histiocitos y células gigantes a cuerpo extraño, linfocitos, células plasmáticas, monocitos, células epitelioides y escasos eosinófilos y después fibrosis, caseifica­ción y calcificación. En los coccidioidomas se observa la cavidad con una pared fibrosa y centro necròtico; pueden encontrarse esférulas e incluso filamentos. En lesiones pul­monares localizadas se señalan granulomas que muestran linfocitos T auxiliares en la parte central y supresores en la

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Capítulo 16 - Coccidioidomicosis • 187

Figura 16-10. Coccidioides sp. A ) Cultivo temprano. B ) Cultivo tar­dío. C} Filamentos en el examen microscópico del cultivo.

periferia. Las lesiones en otros órganos también son granulo- matosas, no caseificantes, y en piel se acompañan además de hiperplasia seudoepiteliomatosa con ulceraciones ocasiona­les, a menudo con proliferación vascular y eosinofilia.

En pacientes con lesiones diseminadas, los datos histo­lógicos van desde reacción neutrofílica con escasos histioci- tos epitelioides hasta formación de granulomas supurativos. Se han identificado seis patrones histológicos:

1) Hiperplasia seudoepiteliomatosa con infiltrado intenso de neutrófilos, formación de abscesos, presencia de his- tiocitos epitelioides y con eosinófilos escasos, pero con

Figura 16-11. Coccidioides sp. A ) Esférulas [Comori-Crocott 40x], B ) Artrosporas enteroártricas, producidas por rexólisis [azul de lac- tofenol 40x],

abundantes esférulas. Los vasos sanguíneos muestran aumento del tamaño de las células endoteliales e infiltra­dos perivasculares intensos (13.7%).

2) Hiperplasia seudoepiteliomatosa con ulceración e infil­tración inicial con linfocitos y células plasmáticas en dermis superficial y media; posteriormente el infiltrado es abundante con histiocitos epitelioides y células gigan­tes multinucleadas, escasos eosinófilos y numerosas esférulas (26.3%).

3) Ulceración, formación de granulomas supurativos com­puestos por histiocitos y células gigantes multinuclea­das; microabscesos de neutrófilos con eosinófilos y escasas estructuras fúngicas (34.7%).

4) Necrosante; es parecido al anterior, con abundante teji­do necròtico y cariorrexis (4.2%).

5) Eosinofilia intensa con formación de granulomas inci­pientes (2.5%).

6) “Sarcoidal”, que se caracteriza por ausencia de ulcera­ción, y grandes cúmulos de células epitelioides agrupa­das al nivel de la dermis media; se encuentra fibrosis del estroma rodeando a las zonas infiltradas (18.6%).

Las esférulas se observan con hematoxilina y eosina (figura 16-9), miden 30 a 60 micrómetros, y tienen pared

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188 Sección IV - Micosis sistémicas

gruesa y citoplasma eosinófilo; quizá tengan aspecto de cuerpo asteroide por un fenómeno de Splendore-Hoeppli; en lesiones no activas, se deforman y adoptan formas varia­das; si se rompen, dan salida a las endosporas mononuclea- das de 2 a 5 micrómetros de diámetro. Con tinción de Gomori-Grocott, los parásitos se observan de color oscuro (figura 16-11), y con PAS, de color rojo. La observación de formas variadas hace indispensable el cultivo o técnicas genéticas.

Datos de laboratorioLa intradermorreacción se practica con coccidioidina o esferulina; la primera es un antígeno micelial obtenido por filtración y estandarizado a 1:100, y la segunda, más sensible, es un polisacárido que se encuentra en el sobrenadante cito- plasmático de esférulas cultivadas y rotas por ultrasonido. En áreas endémicas, hay poblaciones con reacciones positi­vas que varían de 10 a 90% (históricamente, de acuerdo con González Ochoa, las reacciones positivas en la franja fronte­riza de México van de 50% en Sonora y decrecen con rumbo al este; en Tamaulipas son de 10%). La reacción se hace posi­tiva a los dos días a tres semanas luego del inicio de los sínto­mas, y persiste así durante años; en presencia de síntomas, una reacción positiva indica buen pronóstico (inmunidad celular adecuada), y una negativa, mal pronóstico (anergia). Esta prueba no se encuentra fácilmente disponible en EUA, pero se comercializa en México.

Las pruebas de precipitación en tubo detectan anticuer­pos termoestables específicos de tipo IgM; aparecen durante la primera semana de iniciados los síntomas y sólo persisten algunas semanas; se hacen negativas hacia el cuarto a sexto meses; son muy específicas, e indican enfermedad reciente.

La aglutinación de partículas de látex también es positi­va en fases tempranas, manifiesta actividad de IgM, y es posi­tiva en 70% de los enfermos.

Los anticuerpos fijadores de complemento detectan IgG específicas usando una fracción termolábil; son más tardíos; se detectan tres meses después del inicio de los síntomas y desaparecen en seis a ocho meses; se encuentran en 90% de los pacientes sintomáticos y en 10% de quienes no tienen síntomas; pueden persistir a títulos bajos durante años. La fijación del complemento guarda proporción directa con la cantidad de parásitos; los títulos altos y el incremento rápido indican mal pronóstico pues se relacionan con diseminación, enfermedad grave o muerte inminente, y los bajos, buen pro­nóstico y limitación del proceso. Se encuentran aumentados en sujetos con bronquiectasias o daño meníngeo, y están bajos o no hay ante cavitación o coccidioidoma.

La inmunodifusión se torna positiva casi al mismo tiem­po que la fijación del complemento; se observan líneas múl­tiples en enfermedad activa y una sola línea en infección crónica estable. Con una inmunodifusión positiva, los títulos de fijación del complemento de 1:2 a 1:8 indican enfermedad activa o reciente, y los de 1:16, diseminada. También se detectan anticuerpos en líquido cefalorraquídeo (LCR), pericárdico, pleural y articular.

Por reacción cruzada, el antígeno de histoplasmosis puede resultar positivo. Es posible llevar a cabo vigilancia de la respuesta al tratamiento con técnicas serológicas cuantita­tivas; las reacciones serológicas negativas falsas ocurren especialmente en sujetos con alteraciones inmunitarias, con una frecuencia de 86 a 96%.

Otros métodos para el diagnóstico son las técnicas de anticuerpos fluorescentes (que permiten detectar esférulas in vivo), anticuerpos monoclonales o inmunoensayo enzi­màtico (EIA [del inglés Enzyme ImmunoAssay]) para detec­tar antígenos en orina, anticuerpos contra galactomananos, ELISA, aglutinación de partículas de látex, reacción en cade­na de la polimerasa (PCR, del inglés polymerase chain reac- tion) (más sensible y útil para la identificación sistemática), e hibridación in situ (útil cuando hay poca cantidad del hongoo se encuentra en fases tempranas); estas últimas técnicas permiten la identificación de C. immitis/posadasii, incluso en tejido fijado en parafina. Recientemente se ha identificado una proteina (del tipo colectina) conocida como lectina liga­da a manosa (del inglés Mannose-binding lectin [MBL]), la cual se encuentra en concentraciones altas en pacientes con infección asintomática en comparación con los que cursan con enfermedad progresiva, o grave, o ambas, y pudiera ser­vir como marcador para el seguimiento. En los estudios generales de laboratorio se encuentran leucocitosis con eosi­nofilia, y sedimentación globular alta. Cuando hay meningi­tis, el LCR quizá muestre turbidez, pleocitosis, proteínas altas y glucosa baja. En general, la presencia de eosinófilos en cualquier sitio anatómico indica infección progresiva. Se puede hacer determinación de antígenos en líquido de lava­do bronquial.

No se conoce un patrón radiográfico característico de la afección pulmonar; aun cuando hay síntomas, la radiografía puede ser normal; es más frecuente la afección de lóbulos inferiores y quizá haya cavitación (más frecuentemente en lóbulos superiores), consolidación, linfadenopatía hiliar, derrame pleural o nodulos miliares; estos últimos pueden ser únicos o múltiples y estar calcificados o no, y se observan más a menudo en la parte media del parénquima pulmonar (figura 16-4); es muy útil la broncoscopia fibróptica. En enfermedad pulmonar aguda sintomática, la radiografía demuestra anormalidades parenquimatosas en 75% de los casos. Cuando hay lesiones óseas, el esqueleto axial es el más afectado; se observan datos de osteomielitis craneal y verte­bral, y las alteraciones en huesos y articulaciones dependen de la gravedad del daño. Además hay periostitis, tenosinovi- tis y procesos líticos o cavidades (figura 16-5). También son útiles la centelleografía, la tomografia axial computarizada y la resonancia magnética.

Diagnóstico diferencialSi hay síntomas respiratorios, con resfriado común, bronqui­tis, neumonías bacterianas, tuberculosis, paracoccidioido- micosis (figura 18-2) e histoplasmosis (figura 17-3); el coccidioidoma, con alguna neoplasia. En piel y huesos, con tuberculosis o micobacteriosis, esporotricosis (figuras 13-6 y

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Capítulo 16 - Coccidioidomicosis • 189

13-7), micetoma (figuras 12-2 y 12-3), leishmaniasis, blasto- micosis (figura 19-2), tularemia, sífilis, osteomielitis y epite- liomas.

Las esférulas de Coccidioides deben diferenciarse de Cryptococcus (figura 21-8), Candida (figura 20-23), Rhinos- poridium seeberi (figura 30-3) y Blastomyces (figura 19-7); no debe confundirse con los esporangios que se observan in vitro en los mucorales (figura 22-8).

TratamientoDebe individualizarse; por lo general depende de la grave­dad de la infección pulmonar, la diseminación y los factores de riesgo. En casos benignos, reposo y medicamentos sinto­máticos, como analgésicos, antipiréticos y antitusígenos (o expectorantes en caso de tos productiva). Si hay síntomas pulmonares localizados y graves se recomienda lobectomía o resección segmentaria, sobre todo ante hemoptisis por cavernas.

En presentaciones graves, el tratamiento más adecuado es la anfotericina B (cap. 35). Se aplica por venoclisis, 0.5 a 1 mg/kg/día, sin sobrepasar la dosis total de 1 a 3 g en un periodo de seis meses; se empieza con esquemas de 5 mg diluidos en 500 mi de solución glucosada al 5% para admi­nistrar lentamente en 4 a 6 h, con vigilancia de los signos vitales del paciente; esta solución debe protegerse de la luz, pues es inestable ante exposición prolongada. La dosis se incrementa de manera progresiva 5 mg en promedio cada vez a juicio del médico y dependiendo de los resultados de las pruebas de función renal. Algunos recomiendan 20 mg/ día en el transcurso de 10 semanas. La dosis tope por día va de 30 a 50 mg, pero esta última conlleva mayor riesgo de efectos adversos y reacciones anafilácticas.

La anfotericina B produce irritación local importante por lo que se aconseja utilizar una llave de dos vías para dis­minuir la flebitis, mediante la administración intermitente de solución fisiológica a goteo lento, o 10 a 30 mg de hepari- na, o ambas. Con frecuencia se presentan efectos colaterales agudos, como cefalea, escalofrío, anorexia, náuseas, vómitos y fiebre, y crónicos, como nefrotoxicidad; esta última hace indispensable vigilar el nitrógeno ureico y la creatinina. Los efectos colaterales agudos de la anfotericina B por vía intra­venosa se contrarrestan o previenen al administrar 1 h antes difenhidramina, 10 a 30 mg, o maleato de clorofeniramina, 10 mg por vía oral, o succinato de hidrocortisona, 50 mg por vía intravenosa.

En vista de lo anterior, casi nunca se proporciona la dosis idónea de anfotericina. Se aumenta gradualmente según la tolerancia y, por lo general, se sostiene hasta la remi­sión de los síntomas.

Si existieran signos de intolerancia, se suspende la admi­nistración del fármaco, se deja un periodo de una semana de descanso y posteriormente se intenta reiniciar con la dosis inmediata anterior.

Si hay meningitis, se puede administrar por vía intrate- cal, 1 mg cada dos a tres días; antes de inyectar el fármaco se diluye en la jeringa con 5 mi de LCR. En embarazadas con

enfermedad diseminada, el mejor tratamiento es la anfoteri­cina B que disminuye las mortalidades materna y neonatal; los derivados azólicos están contraindicados por el riesgo de teratogenicidad. Si está disponible, se puede utilizar anfoteri­cina de complejos lipídicos o liposomales, con una dosis pro­medio de 3 a 6 mg/kg/día (cap. 35).

Otra opción es el miconazol, 800 a 1 600 mg/día adminis­trados con lentitud mediante venoclisis, pero es muy tóxico.

El ketoconazol es útil en formas cutáneas y óseas, 400 mg/ día por vía oral hasta la remisión de las lesiones; después, 200 mg diarios por lo menos dos años. En modalidades pulmona­res hay muchos fracasos aun con dosis de 800 a 1 200 mg/día; como efectos adversos por las dosis altas y prolongadas pue­den aparecer hepatotoxicidad y anomalías endocrinas.

Una alternativa son los derivados triazólicos; el itraco- nazol parece ser más potente y menos tóxico; se utilizan 200 a 400 mg/día por vía oral y se puede combinar con anfoteri­cina en casos muy graves; se han observado mejorías, al igual que con fluconazol, 200 a 400 mg/día, que cruza la barrera hematoencefálica y es útil en casos de afección meníngea. La dosis por vía intravenosa es de 6 mg/kg/día.

Desde el punto de vista experimental ha probado ser activa la nikkomicina Z, un inhibidor de la quitina sintetasa que participa en la síntesis de polisacáridos de la pared celu­lar, en dosis de 20 a 50 mg/kg/día; es un fármaco huérfano para el tratamiento de coccidioidomicosis. También se estu­dian polienos modificados; la caspofungina se ha utilizado in vitro y más recientemente se ha probado en seres humanos en dosis de 50 a 70 mg/día como monoterapia, o combinada con derivados azólicos. También se han probado en seres humanos los nuevos derivados triazólicos: voriconazol, 7 mg/kg dos veces al día, o posaconazol, 400 mg/día en dosis única o 200 mg cuatro veces al día; la experiencia aún es escasa.

PronósticoEn casi todas las formas primarias hay recuperación espon­tánea. Sólo 1 a 2 por 1 000 enfermos de coccidioidomicosis presenta enfermedad grave, como la forma meníngea. En los casos de diseminación, el índice de curación con el trata­miento es bueno, pero puede haber recurrencia. Quienes adquieren la enfermedad y no sufren síntomas quedan inmu­nes a la reinfección o ésta es más benigna. En embarazadas se ha mejorado el pronóstico con el diagnóstico oportuno y la utilización de anfotericina B. Se puede recurrir a las guías terapéuticas disponibles en las Practice Guidelines del sitio web de la Infectious Diseases Society o f America: http://www. IDSociety.org

PrevenciónSería necesario disminuir el número de viajeros a zonas endémicas; están en riesgo: militares, agricultores, arqueólo­gos, paleontólogos, zoólogos, embarazadas y ciertos grupos raciales, así como personal de laboratorio y hospitales; en EUA el problema se ha incrementado por las grandes corrien-

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190 • Sección IV - Micosis sistémicas

Figura 16-12. Zonas desérticas de la frontera norte de México.

tes migratorias al sudoeste del país (figura 16-12). Por ahora, las medidas preventivas se dirigen a controlar el polvo al pavimentar carreteras, plantar césped o reforestar, o proce­der a aspersión de fungicidas derivados del l-cloro-2-nitro-

propano; incluso se ha llegado a asfaltar aplicando aceites minerales en el suelo. Se calculan grandes pérdidas financie­ras por el incremento en el último decenio, especialmente en sujetos con sida. En inmunodeficientes, como individuos con infección por VIH o receptores de trasplante de órgano, se debe considerar la quimioprofilaxis con azoles.

En el laboratorio no debe permitirse gran desarrollo de los cultivos o éstos han de prohibirse en laboratorios no especializados. Se deben cubrir con agua antes de 10 días a fin de evitar la dispersión de las esporas; si el hongo se exa­mina al microscopio, es necesario tratarlo previamente con formol. La vacuna de células muertas que protege a los ani­males de laboratorio contra enfermedad mortal, al parecer no previene la enfermedad en seres humanos. Se valora a lar­go plazo una vacuna de esférulas muertas; asimismo, en modelos en animales se prueba una vacuna quimérica de proteínas de fusión a partir de C. posadasii y recientemente otra que manipula genéticamente los genes que codifican para quitinasa.

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Histoplasmosis

En diciembre de 1905, en la zona del Canal de Panamá, el joven patólogo Samuel Taylor Darling describió de manera muy completa la enfermedad que hoy lleva su nombre, al practicar la autopsia de un sujeto del grupo étnico afroameri­cano originario de La Martinica; encontró en los histiocitos microorganismos intracelulares que consideró un protozoario con cápsula y lo denominó Histoplasma capsulatum. En 1906, señaló que se trataba de una nueva enfermedad al diagnosticar dos sujetos con esplenomegalia y los microorganismos intra­celulares semejantes a los del kala-azar pero sin blefaroplasto.

En 1906, Richard P. Strong publicó en Filipinas una des­cripción similar menos completa. En 1913, en Hamburgo, el estudiante brasileño Henrique da Rocha-Lima concluyó que la histoplasmosis era una micosis y no una enfermedad por protozoario, al comparar los cortes histológicos del primer caso panameño con una linfangitis epizoótica equina. En 1926, William A. Riley y Cecil J. Watson describieron el caso de una mujer en Minnesota.

En 1929, Katharine Dodd y Edna Tomkins diagnostica­ron in vivo un caso en un niño de seis meses de edad; William de Monbreun cultivó el hongo y reprodujo la enfermedad en animales; este descubrimiento, en el cual se señaló la naturale­za dimorfa del hongo, fue presentado en 1933 y publicado en 1934; en este último año, G. H. Hansmann y John R. Schenken tam bién cultivaron el hongo y lo llam aron Scepedonium sp.

En 1944, Amos Christie y J. C. Paterson realizaron prue­bas de histoplasmina en personas con calcificaciones y reac­ción negativa a la tuberculina, lo que les permitió señalar la amplia distribución de la enfermedad.

En 1945 y 1946, Carroll Palmer estableció la prevalencia de las presentaciones subclínicas; R. J. Parsons y J. D. Zarafo- netis comunicaron siete casos y recopilaron 71, estudiados de 1905 a 1945. En 1948, en Bethesda, se llevó a cabo el pri­mer seminario de histoplasmosis, durante el cual se confir­mó la presencia de la enfermedad en animales silvestres, y la utilidad diagnóstica de la intradermorreacción y la fijación del complemento.

En 1940, Ricardo Negroni estudió el primer caso en Argentina, y en 1948, Chester Wilson Emmons aisló el microorganismo de madrigueras de rata. En 1947 se detectó una epidemia en Oklahoma. En 1943, Tomás G. Perrin y Manuel Martínez Báez diagnosticaron mediante estudios histopatológicos el primer caso en México; sin embargo, datos encontrados en 1895 en un acta de Salubridad Pública del estado de Nuevo León señalan posibles casos de histo­plasmosis epidémica en mineros expuestos a guano de mur­ciélago. En 1949, D. Glusker y P. Fuentes Villalobos llevaron a cabo en México un extenso estudio epidemiológico; efec­

tuaron prueba de intradermorreacción con histoplasmina en1 672 conscriptos de diferentes regiones del país, y encontra­ron reactividad en 3.4% de los oriundos de la ciudad de México, 9.8% de los procedentes de Guanajuato, 24% de los de Yucatán y 29.5% de los de Veracruz. En 1955, J. Schwartz, M. Straub y B. Surviansky establecieron las características clínico-patológicas de la infección inicial. En 1972, Kwon- Chung descubrió la forma teleomorfa, como Emmonsiella capsulata; posteriormente, en 1979, Michael R. McGinnis y Jonathan B. Katz la transfirieron al género Ajellomyces (A. capsulata). A partir del decenio de 1990-1999 M. Lucía Taylor, Conchita Toriello y colaboradores, en la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), han hecho nume­rosas aportaciones inmunológicas y moleculares sobre las características ecológicas y epidemiológicas de la histoplas­mosis en México.

Histoplasmosis africanaTras analizar estudios retrospectivos, se cree que la enferme­dad comunicada en 1922 por M. Blanchard y G. Lefrou y por Emile Brumpt en 1936, corresponde a histoplasmosis africa­na. En 1943, J. T. Duncan, en Ghana, observó las levaduras grandes en un minero. En 1945, A. Catanei y P. Kervran encontraron alteraciones parecidas en un paciente de Sudán. En 1952, A. Dubois aisló el hongo en un sujeto con lesiones cutáneas, y el mismo año Roger Vanbreuseghem lo denominó Histoplasma duboisii. En 1957, Eduardo Drouhety J. Schwartz, y en 1960, R. Ciferri y G. Redaelli, lo llamaron Histoplasma capsulatum var. duboisii. En 1964, W. Peter co*ckshott y Ade- tokunbo O. Lucas acuñaron el término “histoplasmosis duboisii' y en 1994, H. C. Gugnani y colaboradores lo aislaron del suelo en una cueva de murciélagos en Nigeria.

Histoplasma capsulatum variedad íarciminosumEn 1873, S. Rivolta notó la presencia de organismos levadu- riformes; en 1883, el mismo autor e I. Micelloni llamaron al agente Cryptococcus farcim inosum que fue cultivado hasta 1895 por G. Marcone. En 1985 Robert J. Weeks, Arvind A. Padhye y Libero Ajello reconocieron el parecido con el géne­ro Histoplasma.

SinonimiaEnfermedad de Darling, histoplasmosis clásica, enfermedad de las cavernas, enfermedad del valle de Ohio, reticuloendo- teliosis.

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Capítulo 17 - Histoplasmosis • 193

Histoplasmosis americana

Histoplasmosis africana

Figura 17-1. Distribución geográfica de la histoplasmosis.

DefiniciónLa histoplasmosis americana o capsulati es una micosis sistè­mica que afecta el sistema reticuloendotelial. Se origina por el hongo dimorfo Histoplasma capsulatum var. capsulatum, presente en excretas de murciélagos y algunas aves. Se adquiere por inhalación y por lo general es asintomática en áreas endémicas. En 95% de los afectados es subclínica o benigna, y en una proporción baja, pulmonar progresiva o cutánea crónica; se encuentran levaduras pequeñas en los histiocitos.

La histoplasmosis africana o duboisii es ocasionada por Histoplasma capsulatum var. duboisii; se caracteriza por lesiones granulomatosas o supurativas, principalmente cutá­neas, subcutáneas u óseas; se encuentran levaduras grandes en las células gigantes.

Datos epidemiológicosEnfermedad cosmopolita considerada la micosis respiratoria más frecuente en el mundo (figura 17-1). Se han estimado 40 millones de enfermos y se calculan 200 000 casos nuevos al

año. Las áreas endémicas más importantes se sitúan en el continente americano. En áreas no endémicas la incidencia es de 0.5 a 2.7.

En EUA, predomina en Missouri, Kentucky, Tennessee, Ohio y sur de Illinois; también se observa en el norte de Panamá, Honduras, Guatemala, Nicaragua, Venezuela, Colombia, Perú, Brasil, Argentina, Surinam, Jamaica, Puerto Rico, Belice, Alaska, Burma, Indonesia, Filipinas, Turquía, Israel, Suiza, Australia y Asia. En México, se ha informado sobre todo en la parte sur: Campeche, Tabasco, Chiapas, Guerrero y, en el norte, en San Luis Potosí, Nuevo León y Tamaulipas; datos recientes muestran mayor número de casos en Veracruz y Oaxaca.

En ciertos lugares, como Cincinnati, Ohio, Illinois y Missouri, 80% de la población de 20 años de edad presenta respuesta positiva a la histoplasmina. En la cuenca del Río de la Plata en Argentina, se calcula que hay 7 millones de infec­tados, y que 31 a 41% de la población general tiene infección asintomática.

Se presenta en todos los grupos étnicos; antes de la pubertad afecta a ambos sexos por igual; en adultos predo­mina en varones, con una proporción de 3:1. La mayoría de los pacientes es del sexo masculino, caucásica, y de más de 50 años de edad.

No hay relación con la ocupación, sino con la exposi­ción, pero se ha considerado un factor de riesgo ocupacional en mineros, arqueólogos, espeleólogos, guías de turistas, visitantes de sitios naturales, ingenieros, topógrafos, guane­ros y exploradores de cavernas.

En inmunodeficientes, el hongo actúa como oportunis­ta; se consideran factores favorecedores: linfomas, leucemia, trasplantes de órganos, uso de glucocorticoides o inmunosu- presores, biológicos como los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF-a, del inglés tumor necrosis factor), así como el sida (síndrome de inmunodeficiencia adquirida). Se ha informado relación con HLA-B7 y HLA-B22, pero no está claramente probado que sea un factor de riesgo.

Es la tercera micosis en frecuencia en pacientes con sida (10%), en quienes la incidencia varía de 2.7% en Hous- ton a 5% en Argentina, y a 50% en Indianápolis; en estos pacientes predomina en varones de alrededor de 30 años de edad.

Por exposición a grandes números de esporas, se han observado más de 200 epidemias, algunas familiares al lim­piar silos, en obreros al dar mantenimiento a aparatos de aire acondicionado, en niños al limpiar parques, en militares que pernoctan en casas abandonadas, en exploradores de cuevas, excursionistas que practican ecoturismo, así como en prisio­nes y escuelas; la más grande sucedió entre 1975 y 1979 en Indiana y afectó a cerca de 150 000 personas. La maldición de los faraones en Egipto quizá correspondió a un brote epi­démico de histoplasmosis, o igualmente estas infecciones respiratorias de trabajadores y arqueólogos pueden ser atri- buibles a Aspergillus.

Hasta 1972 se conocían 116 casos de la forma africana, la cual se ha observado sobre todo en África ecuatorial entre los desiertos del Sahara y de Kalahari, así como entre Senegal

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y Uganda; algunos casos se han encontrado en Japón y Mada­gascar. Se ubica en cualquier grupo étnico, de los 2 a los 70 años de edad y es más frecuente en varones. En 1991, se registró una epizootia en 21 mandriles en Texas, ocho de los cuales habían nacido en EUA, 13 provenían de Senegal y sie­te de Kenia. La variedad farcim inosum se encuentra en Áfri­ca, Europa del este, Oriente Medio, Asia, Lejano Oriente, y no se sabe de su introducción al Nuevo Mundo.

EtiopatogeniaEl agente causal es Histoplasma capsulatum (Darling, 1906); se conocen tres variedades: capsulatum, duboisii (Van- breuseghem, 1952, Drouhet, 1957, Ciferri, 1960) y farcim i­nosum ([Rivolta, 1873] Weeks, Padhye, Ajello, 1985) y ocasionan histoplasmosis americana, africana y farciminosa. El estado perfecto o teleomorfo es Emmonsiella capsulata (Kwon-Chung, 1972) o Ajellomyces capsulatus ([Kwon- Chung] McGinnis, Katz, 1979), hongo clasificado en la fami­lia Arthrodermataceae de Ascomycotina y orden Onygenales. Hay gran polimorfismo genético dependiendo de las cepas, y el genoma varía ampliamente.

Histoplasma capsulatum var. capsulatum y var. duboisii (.H. capsulatum y H. duboisii) tienen cepas idénticas, sólo difiere esta última por su ausencia de actividad de ureasa; tienen los mismos patrones de restricción del ácido desoxi- ribonucleico mitocondrial (mtDNA). Los análisis filogenéti- cos se basan en secuencias parciales de las regiones D1/D2 del gen 28S rRNA, y la secuencia parcial del gen 18S rRNA ha evidenciado la cercanía filogenética con Coccidioides immitis y Renispora flavissim a dentro de los Onygenales.

Recientemente se ha propuesto que los aislados de H. capsulatum, incluso las tres variedades taxonómicas, forman ocho ciados distintos, distribuidos en 25 países de todo el mundo y, entre ellos, siete constituyen especies filogenéticas bien definidas; esto se basa en la secuencia parcial de cuatro genes: ARF (factor de ribosilación de ADP), H-ANTI (pre­cursor de antígeno H), OLE1 (A9 desaturasa de ácido graso) y TUB1 (tubulina-a).

H. capsulatum es un hongo dimorfo con fase saprofítica micelial que produce macroconidios de naturaleza polisacá- rida y que vive sobre todo en climas tropicales y subtropica­les (figura 17-2); los nichos abiertos son suelos con alto contenido de nitrógeno y fósforo; alimento equilibrado para ganados (gallinazas), y guano de pájaros, pollos o murciéla­gos (se ha encontrado H. capsulatum hasta una profundidad de 22.5 cm en muestras de guano), así como de algunas aves migratorias como los gansos. La temperatura promedio es de 22 a 29 °C, la precipitación pluvial de 100 mm, y la humedad relativa de 67 a 87%; los nichos cerrados son cuevas, donde la poca luz favorece la esporulación y que tienen condiciones ambientales similares. En el nicho ecológico de H. capsula­tum se han encontrado muchos hongos filamentosos, como Acremonium sp., Aspergillus terreus, Gymnascella citrina, Gymnoascus dankaliensis, Penicillium sp., Phoma, Aphanoas- cusfulvescens, y levaduras como Candida catenulatay Rhodo- torula, entre otros, así como ácaros micófa*gos que se

Histoplasma capsulatum

FO RM A SAPRO FÍT ICA (micelial)

Macroconidios lisos

FORM A PA RA SITA R IA

Célula gigante multinucleada

Figura 17-2. Histoplasmosis, fases parasitaria y saprofítica. (Modificada de Segretain G, Mariat F, Drouhet E. Diagnostic de laboratoire en mycologie médicale. Paris. Maloine, 1979.)

alimentan de los hongos existentes en el guano y que tal vez desempeñan un papel de dispersión de H. capsulatum mediante un mecanismo forético (organismo que utiliza a otro para transportarse). En México, se ha relacionado con minas de plata y mercurio. Por biogeografia molecular se ha comprobado que muchas especies de murciélagos (Leptonyc- teris curasoae, Desmodus rotundus y Talarida brasiliensis, entre otros) cavernícolas pueden infectarse por H. capsula­tum sin padecer la enfermedad, y dispersar el hongo a otros

Levaduras

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Capítulo 17 - Histoplasmosis • 19S

sitios que propician su crecimiento. En un hotel de Acapulco, México, incluso se ha aislado de plantas ornamentales fertili­zadas con composta, un material orgánico.

Hay enfermedad natural en perros, gatos y otros anima­les, como roedores, bovinos y ovinos, pero no se ha demos­trado su existencia natural en aves (p. ej., no se ha encontrado en palomas ni en gallinas, dado que la temperatura corporal tan alta de estas aves impide la adaptación del hongo; sin embargo, se ha visto que el hongo se puede depositar en sus plumajes y éstos pueden dispersarlo a distancias cortas); entre los vectores importantes figuran murciélagos y armadi­llos.

La época de mayor reproductividad del hongo es el verano, cuando la humedad es más alta; empero, es en las estaciones secas cuando se adquiere la mayoría de las infec­ciones.

La enfermedad endémica ocurre por exposición a pequeños números de conidios y por lo general es asintomá­tica; la modalidad epidémica depende de exposición a altas cantidades de microorganismos, y casi siempre da lugar a enfermedad pulmonar aguda.

Los conidios penetran por inhalación de aerosoles que contienen microsporas y pequeños fragmentos de hifas de la fase micelial del hongo, son fa*gocitados por macrófa*gos, se produce alveolitis, y en el sistema reticuloendotelial se trans­forman en levaduras; el desarrollo del dimorfismo es necesa­rio para la virulencia, y está regulado por los genes DRKl-cinasa y WOR1-Histoplasma, homólogo de RYP1, que inducen la transición a la fase patógena de levadura y que además incluye moléculas virulentas de superficie y extracelulares.

Se destacan algunos genes asociados a las diferentes fases del dimorfismo de H. capsulatum, entre ellos el que codifica para la actina; los que codifican para la a - y (3-tubulina; el CDC2, involucrado en el ciclo celular del hon­go (cuya expresión aumenta en la fase levaduriforme); el CaM, que codifica para la calmodulina; los HSP (proteínas de choque térmico, del inglés Heat Shock Proteins) que están regulados a su vez por el gen OLE1 (que por su parte pro­mueve el dimorfismo) y los genes YPS, que destacan por su vínculo con la virulencia de las cepas. Aún no se han esclare­cido por completo sus funciones.

Estudios realizados en la UNAM han demostrado la presencia de cinco serotipos de antígenos de superficie, den­tro de los cuales están incluidos los quimiotipos I y II (colo­nias S y R, respectivamente) que se relacionan con la presencia de glucanos en la pared celular. El quimiotipo II presenta más 1-3 a-glucanos en la pared, los cuales se rela­cionan con mayor virulencia, porque esta molécula tiene un efecto depresor sobre la producción de TNF-oc y además puede abatir la respuesta inmunitaria del huésped por medio del bloqueo de un receptor de (3-glucano conocido como Dectina-1. Estos microorganismos fa*gocitados pueden observarse en el bazo, la médula ósea, ganglios linfáticos, hígado y suprarrenales (figura 17-2); hay diseminación hematógena rápida y transitoria. Casi siempre originan una enfermedad autolimitada (benigna) que deja calcificaciones

en los pulmones y el bazo, hipersensibilidad al antígeno, e inmunidad a la reinfección, que depende del sistema fa*gocí- tico mononuclear. Pocas veces la enfermedad se hace crónica y progresiva (oportunista); por lo general predispone un defecto anatómico o una deficiencia de la inmunidad celular, como en presencia de linfomas, trasplante renal y sida, u ocurre una reacción granulomatosa con caseosis y se mani­fiesta años después como una masa fibrosa y encapsulada por hipersensibilidad a los antígenos del hongo, el cual per­manece atenuado pero viable en la zona de caseosis. La histo­plasmosis cutánea primaria se origina por inoculación accidental, y es excepcional (0.5%).

La variedad duboisii tiene características micológicas, serológicas y fisiológicas semejantes a las de la variedad cap­sulatum; se adquiere por vía respiratoria; es probable que la fase saprofítica sea similar. Se ha encontrado en mandriles, y se ha aislado a partir de guano de murciélagos. La variedad farcim inosum suscita linfangitis epizoótica equina.

ClasificaciónPrimoinfección asintomática. Infección pulmonar aguda. Infección pulmonar crónica. Histoplasmosis diseminada aguda. Histoplasmosis diseminada crónica. Enfermedad mediada por mecanismos inmunitarios (histoplasmoma, fibrosis mediastínica y síndrome ocular) (cuadro 17-1).

Cuadro 17-1. Clasificación de la histoplasmosis

r- Endémica —

Benigna

Subclínica [positiva para histoplasmina] Pulmonar sintomática Cutánea primaria [accidental]

— Pulmonar aguda

Epidémica —

PrimariaReinfección

r~ Diseminada —

Oportunista —

Fulminante infantil Crónica de adultos Fulminante en inmunodeficientes

Pulmonar crónica

Fibrosis aberrante e hipersensibilidad

En sidaRelacionada con neumopatía Cavitaria

Histoplasmoma Fibrosis mediastínica

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196 • Sección IV - Micosis sistémicas

Figura 17-3. Histoplasmosis pulmonar. A ] Sintomática, lesiones diseminadas. B ) Moteado fino.

Cuadro clínicoEl periodo de incubación dura 5 a 18 días. La forma subclí- nica que ocurre en 95% de los infectados no genera síntomas específicos. La modalidad sintomática se presenta sobre todo en menores de 10 años de edad y en mayores de 60 (figura17-3); genera manifestaciones de resfriado común, fiebre ocasional, tos productiva, dolor pleural, cefalea, disnea y dis- fonía; en ocasiones se acompaña de eritema nudoso o mul­tiforme; desaparece en 2 a 3 semanas o empeora y se acompaña de fiebre, disnea, malestar general, mialgias, artralgias, sudoración, reducción de peso, estertores crepi­tantes y sibilancias a la auscultación y tos intensa con hemop­tisis. En casos graves, además de lo anterior se agregan cianosis, hepatomegalia y esplenomegalia. En niños por lo general hay afección de los ganglios linfáticos mediastínicos, sin alteraciones del parénquima pulmonar; la calcificación de los ganglios puede suscitar compresión de las vías respira­torias, el esófa*go, la vena cava superior y las arterias pulmo­

nares. Por lo general es autolimitada y sólo en 1% progresa a enfermedad diseminada crónica.

La presentación cutánea primaria provoca un chancro ulcerado indoloro, con adenopatía regional; cura sola en semanas o meses; en pacientes con alteraciones inmunitarias evoluciona hacia paniculitis con ulceraciones.

La forma epidémica se manifiesta por neumonía atípica o miliar con gran ataque al estado general y fiebre. Las moda­lidades diseminadas sólo se presentan en uno de cada 5 000 a 50 000 infectados; predominan en inmunodeficientes y a edades extremas.

En niños que presentan formas diseminadas; hay fiebre, malestar general, tos y pérdida de peso; en los pulmones puede haber infiltrados lobulares o difusos, cavitación, o adenopatía hiliar, pero hasta en 50% de los casos la radiogra­fía es normal. En adultos, las presentaciones agudas se mani­fiestan con pérdida de peso, anemia, fiebre, tos constante con poca expectoración, adenomegalias, hepatoesplenomegalia y diarrea. Las formas crónicas se manifiestan en 6% por lesiones cutáneas polimorfas: pápulas; nodulos; lesiones moluscoides, verrugosas o purpúricas; úlceras; abscesos; celulitis, y paniculitis; en 75% hay manifestaciones bucales: úlceras orofaríngeas dolorosas, nodulos en la lengua y las encías e incluso la laringe (figura 17-4); en 50% se presenta hepatomegalia, y en 3%, esplenomegalia; en ocasiones hay meningitis, endocarditis, úlceras intestinales o genitales y enfermedad de Addison por afección de las glándulas supra- renales.

En las formas fulminantes se agregan fiebre, mal estado general, diaforesis, pancitopenia, síndrome de dificultad res­piratoria, sepsis, insuficiencia suprarrenal además de coagu­lación intravascular diseminada; 80% de los enfermos es menor de un año de edad.

La histoplasmosis es una de las infecciones micóticas sis­témicas más frecuentes en varones con sida en estadio C3, con recuentos de CD4 menores de 200, y se observan lesiones cutáneas o en mucosas, así como síntomas generales, como fiebre, pérdida de peso, hepatoesplenomegalia, pancitopenia e incluso endocarditis. En la piel no hay manifestaciones especí-

Figura 17-4. Histoplasmosis con úlceras bucales.

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Capítulo 17 - Histoplasmosis • 197

Figura 17-5. Histoplasmosis en un paciente con sida. A ] Lesiones papulares. B ) Acercamiento.

ficas; se observan pápulas umbilicadas, nodulos, úlceras, abscesos fríos y placas eritematoescamosas o verrugosas, espe­cialmente en la cara y el pecho (figuras 17-5 y 17-6).

La afección del sistema nervioso central (SNC) es rara, y puede formar parte de una infección diseminada o ser pri­maria. Se caracteriza por cefalea, alteraciones psiquiátricas, déficit neurológicos localizados o, en casos más graves, meningitis.

Otras veces, las alteraciones clínicas dependen del órga­no afectado y pueden simular otros padecimientos. No se ha demostrado plenamente el origen por Histoplasma del lla­mado síndrome de histoplasmosis ocular presuntiva (SHOP) que es una coriorretinitis que afecta a mujeres caucásicas de 30 a 50 años de edad con HLA-B7 y Drw2. Se manifiesta por alteraciones visuales con visión central borrosa (sin afección de la visión periférica), atrofia peripapilar, pigmentación densa subretiniana y neovascularización coroidea. La histo­plasmosis duboisii puede generar lesiones relativamente benignas y localizadas en la piel, el tejido celular subcutáneo,

Figura 17-6. Histoplasmosis en un paciente con sida. A ) Lesiones faciales. BD Acercamiento de lesiones moluscoides.

ganglios linfáticos y huesos, o ser grave y afectar los pulmo­nes, la médula ósea, el hígado y el bazo.

Estudio micológicoEl examen directo con hidróxido de potasio casi siempre resul­ta negativo. Se realiza un frotis con sedimento de esputo o lava­do broncoalveolar, líquido cefalorraquídeo (LCR), sangre, material de biopsia o de aspirado de médula ósea por punción esternal, que se fija en alcohol metílico durante 10 min, es grampositivo y se tiñe con PAS, Gomori-Grocott, pero sobre todo con Wright o Giemsa; con estos colorantes habitualmente la pared celular no se tiñe y aparece como un halo claro; el citoplasma adopta una forma semilunar que se concentra en un polo y se colorea de azul oscuro, y el resto toma un azul celeste. Dentro o fuera de los macrófa*gos se observan levadu­ras de 2 a 4 micrómetros, ovoides, con pequeñas blastosporas.

En la variedad duboisii, se observan abundantes levadu­ras de mayor tamaño, que miden 12 a 15 micrómetros de diámetro (figura 17-2).

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198 • Sección IV - Micosis sistémicas

Figura 17-7. H. capsulatum. A ) Cultivo; B ] macroconidios redon­dos y equinulados; C) macroconidios equinulados.

El cultivo con aislamiento de H. capsulatum es el criterio diagnóstico absoluto (figura 17-7). Previo aseo bucal, se obtiene el primer esputo de la mañana, o material de lavado gástrico, pus, orina, sangre, o aspirado de médula ósea. Se realiza en agar sangre, agar-papa o agar con extracto de leva­dura, sin antibióticos, y se coloca a 25 °C, de preferencia en bolsas de plástico para evitar la desecación, y se conservan durante 6 a 12 semanas.

En general, las colonias aparecen junto a otros contami­nantes, por lo que deben resembrarse. Al principio las colo­nias son lisas, cerebriformes, blanquecinas o de color rosado; después son vellosas y de color blanco o café (marrón) pardo, y cubren gran parte de la superficie del medio de cultivo. Los cultivos deben realizarse en tubos con tapón de seguridad (Medidas de seguridad, cap. 5). A la temperatura ambiente puede haber colonias blancas (tipo A, albino, con mayor pro­ducción de macroconidios) o de color pardo claro a oscuro o marrón (tipo B, brown). En México, estas últimas predomi­nan en los aislados de la naturaleza y de histoplasmosis aso­ciada con sida; producen mayor número de microconidios. Los cultivos de sangre también se pueden realizar por lisis- centrifugación con saponina, en pacientes con sida e histo­plasmosis son positivos en 60 por ciento.

En el examen de la colonia al microscopio, se observan filamentos de 1.2 a 2.5 micrómetros de diámetro, largos, ramificados y tabicados; a los lados de las hifas hay microco­nidios esféricos o piriformes de 2 a 4 micrómetros de diáme­tro, sésiles o unidos por pequeños pedículos. Los más característicos son los macroconidios equinulados, redon­deados o piriformes, que miden de 8 a 14 micrómetros de diámetro y nacen en conidióforos tubulares; las equinulacio- nes son proyecciones digitiformes de la pared, con ligeras variaciones de tamaño. En 10% de los primocultivos se observan conidios lisos del mismo tamaño, y en 30% de los subcultivos, conidios equinulados (figuras 17-2 y 17-7).

La conversión a la fase de levadura es difícil; se logra al sembrar en agar sangre adicionado con peptona y cisteína a pH de 7.4, agar infusión cerebro-corazón con 5% de sangre de conejo, o en medio de Kurung; se colocan a 37 °C y se tapan los tubos para aumentar la presión de C 0 2; al princi­pio aparece micelio o seudomicelio y la colonia es lisa, blanca y pequeña; posteriormente se torna cremosa y de color blan­co-amarillento, y en el examen al microscopio se encuentran levaduras de 2 a 4 micrómetros de diámetro con blastosporas de cuello estrecho y un solo núcleo. También se pueden detectar exoantígenos; esta técnica consiste en matar, centri­fugar y concentrar el hongo por estudiar; confrontar con un suero y antígeno conocidos, y comparar con el exoantígeno por definir.

H. duboisii e H. capsulatum son idénticos en los medios de cultivo.

La enfermedad experimental se provoca en hámsteres (cricetos) dorados, conejillos de Indias (cobayos, cuyos) o ratones. Se inocula por vía intraperitoneal un machacado de la biopsia o esputo mezclado con antibióticos; a las cuatro semanas se practica autopsia para estudiar y cultivar el híga­do y el bazo. En perros se ha producido enfermedad experi mental al inocular conidios en aerosol.

Datos histopatológicosLos datos histológicos dependen del tiempo de evolución, la gravedad y la forma clínica de la enfermedad. En la fase agu­da se observan numerosas levaduras que miden 3 micróme­tros de diámetro, presentan gemación y se encuentran dentro de los histiocitos (figura 17-8); además, se observan infiltra­dos de neutrófilos, linfocitos y células plasmáticas. En las for­mas subagudas se forman granulomas epitelioides que contienen células plasmáticas, linfocitos, macrófa*gos, neu­trófilos y células gigantes multinucleadas; se encuentran menos microorganismos que en las formas agudas. También hay formación de granuloma tuberculoide con necrosis, caseosis, fibrosis y calcificaciones. En las formas graves los microorganismos son abundantes, y en las crónicas, escasos; en las modalidades cavitadas son menos viables y se encuen­tran en las zonas de necrosis. En casos muy crónicos, las levaduras son de tamaño y forma irregulares; llegan a medir hasta 10 a 20 micrómetros de diámetro. Se pueden visualizar con hematoxilina y eosina, Gram, Gridley, Giemsa, Wright y Gomori-Grocott; con Giemsa, se colorea la levadura y se

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Capítulo 17 - Histoplasmosis • 199

Figura 17-8. Histoplasm a capsulatum. A ] Levaduras pequeñas [PAS lOOx], B ) Histiocitos con abundantes levaduras [Gomori- Crocott lOOx). C] Detalle de estas levaduras.

observa rodeada por un halo claro que da la impresión de una cápsula. Se tiñen con rojo Congo, parcialmente con PAS, y 50% con Ziehl-Neelsen (figura 17-8).

En histoplasmosis debida a H. duboisii se observa un infiltrado con muchas células gigantes que contienen abun­dantes levaduras ovales y en forma de limón que miden 12 a 15 micrómetros de diámetro.

* ..

Figura 17-9. Histoplasma capsulatum, levaduras pequeñas, obser­vación con Giemsa (lOOx).

Datos de laboratorioLa histoplasmina es un antígeno que se obtiene de la fase micelial; una respuesta positiva indica infección presente (con reacción a partir de las cuatro a ocho semanas de la infección) o pasada. Se inyecta 0.1 mi por vía intradèrmica a una dilución de 1:100 a 1:1 000; la lectura en 48 h se conside­ra positiva si hay induración mayor de 5 mm; presenta reac­ción cruzada con blastomicosis y coccidioidomicosis; por ello carece de gran utilidad diagnóstica, pues resulta positiva en 50 a 80% en habitantes de áreas endémicas, y es negativa si la enfermedad es diseminada. Su aplicación puede ocasio­nar aumento de la fijación del complemento. Una variedad del antígeno, la histolisina, es más sensible.

Las pruebas inmunoserológicas para detección de anticuerpos son la fijación del complemento y la inmunodi- fusión, las cuales pueden mostrar reacción cruzada con Paracoccidioides brasiliensis, Blastomyces dermatitidis y Peni- cillium marneffeii, y para valoración de antígenos polisacári- dos, el inmunoensayo enzimàtico (enzime immunoassay) que se puede llevar a cabo en líquidos corporales, como san­gre, orina, líquido de lavado broncoalveolar y LCR.

La fijación del complemento es positiva a las dos a cua­tro semanas de la infección. Deben tomarse en cuenta títulos de 1:8 a 1:16; éstos aumentan si hay diseminación, y son positivos en 87%; los títulos de 1:32 indican enfermedad activa o progresiva. En general, la recuperación clínica es paralela a la negativización.

La inmunodifusión en gel es positiva a las tres o cuatro semanas de la infección y se hace negativa con la curación o en dos años (figura 17-10); cuando la infección es reciente o hay recuperación, se encuentra una banda M que aparece en 75% de los pacientes, y puede persistir años después de la involución del proceso. En la enfermedad activa hay una banda H bastante cercana al suero sólo demostrada en 25%; la banda C también puede depender de B. dermatitidis.

En H. duboisii se pueden determinar fijación de comple­mento e inmunodifusión radial.

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200 • Sección IV - Micosis sistémicas

A = antígeno T = suero testigo P = suero problema I = banda de precipitación

C = banda de precipitación cruzada

H = banda de precipitación en histoplasmosis activa [cerca de antisuero)

M = banda de precipitación por presencia de anticuerpos [cerca de antígeno)

Figura 17-10. Representación esquemática de la inmunodifusión en histoplasmosis. [Modificada de Velasco O, Tay Zavala J . Micolo- gía médica. México. Méndez Cervantes, 1979.)

La prueba de aglutinación con látex es positiva en enfer­medad reciente; la inmunofluorescencia directa con anticuer­pos fluorescentes se lleva a cabo en un frotis, y es específica en estas levaduras. El radioinmunoensayo (RIA, del inglés radioimmunoassay) es dos veces más sensible; detecta IgG pero tiene poca especificidad. Se ha dicho que la prueba de enzi- moinmunoanálisis de absorción (ELISA) tiene especificidad de 91% y es útil en casos de histoplasmosis pulmonar o disemi­nada progresiva, pero es inútil en inmuno deficientes (en quie­nes resulta mejor emplear la fijación de complemento).

Asimismo, es posible usar electrotransferencia Western (Western blot), que también es sensible pero muestra reacción cruzada con las otras micosis. El antígeno recombinante de 60 kDa, cuando se usa con inmunoelectrotransferencia, es reco­nocido por 100% de sueros con histoplasmosis. Aún constitu­yen un problema los resultados positivos falsos en pacientes expuestos con anterioridad al hongo, y los negativos falsos en inmuno deficientes. Es probable que la detección de antígenos

en orina sea lo mejor para el diagnóstico (además de que se correlaciona con la evolución de la enfermedad). Con RIA se pueden detectar en orina y suero, y quizá sea más específico con aplicación de anticuerpos monoclonales.

La imagen radiográfica puede ser normal. En las formas primarias leves y moderadas, las únicas alteraciones visibles son la adenopatía mediastínica y un infiltrado en parches; y posteriormente microcalcificaciones. En los casos graves se observan infiltrados en los lóbulos superiores, cavitación, y fibrosis difusa y extensa. En las formas crónicas, hay nodulos asintomáticos, quizá con cavitación, y en formas disemina­das, moteado miliar.

Por estudios sistemáticos en las formas diseminadas pueden observarse incremento de la sedimentación globular, de la concentración de fosfatasa alcalina y de ferritina, y pan­citopenia.

Uno de los métodos moleculares más eficaces para cono­cer diversidades genéticas dentro de la misma especie es el polimorfismo del DNA amplificado con cebadores o iniciado­res (primers) arbitrarios por la reacción en cadena de la poli- merasa (RAPD-PCR, del inglés random amplified polymorphic DNA -polymerase chain reaction). La PCR permite separar las variedades de Histoplasma y la PCR-TR (reacción en cadena de polimerasa en tiempo real) y PCR-anidada (nested PCR) son pruebas sensibles y específicas en muestras respiratorias y de aspirado bronquial, especialmente en sujetos con infección por virus de inmunodeficiencia humana.

Diagnóstico diferencialTuberculosis pulmonar, coccidioidomicosis (figura 16-4), paracoccidioidomicosis (figura 18-6), criptococosis, neumo­nías virales y bacterianas o por P. jiroveci, fibrosis pulmonar intersticial difusa, leishmaniasis visceral (kala-azar), mono­nucleosis infecciosa, brucelosis, enfermedad de Gaucher y paludismo; las presentaciones cutáneas, con neoplasias, sífi­lis tardía, celulitis y esporotricosis (figura 13-5, cap. 13).

En el estudio histopatológico, con Leishmania, que es un parásito redondeado con cinetoplasto, y con Toxoplasma gondii, que es un parásito de menor tamaño que no se colo­rea ni es intrahistiocítico.

El agente patógeno es muy parecido a Candida (Toru- lopsis) glabrata (cap. 20), Cryptococcus neoformans (figura 21-8), Coccidioides immitis (figuras 16-9 a 16-11) y B. derm a- titidis (figura 19-7); las colonias, con B. dermatitidis (figura 19-5), C. immitis (figura 16-10), Scepedonium y Chrysospo- rium (cap. 31).

ComplicacionesEl padecimiento se relaciona con tuberculosis. Las formas agudas pueden generar granulomatosis mediastínica con afec­ción de estructuras adyacentes (tráquea, bronquios y esófa*go, lo que desencadena manifestaciones correspondientes inespe- cíficas), pericarditis y fibrosis. Las formas cavitadas pueden quedar invadidas por bolas fúngicas por Aspergillus; si afecta

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Capítulo 17 - Histoplasmosis • 201

glándulas suprarrenales, hay enfermedad de Addison; las úlce­ras intestinales ocasionan síndrome de absorción intestinal deficiente, y la pericarditis puede generar estenosis valvular.

TratamientoDebe individualizarse; en un huésped normal es innecesario. En formas benignas se usan reposo y medidas generales, y en presentaciones localizadas granulomatosas o con cavitación, tratamiento quirúrgico y anfotericina B.

En modalidades graves la terapéutica más adecuada es la anfotericina B, 0.6 mg/kg/día, durante seis semanas; en la for­ma pulmonar leve el tratamiento consiste en itraconazol, 200 mg dos veces al día por 6 a 12 semanas, mientras que en las formas más graves casi siempre bastan 500 mg de anfoterici­na como dosis total; en las presentaciones crónicas, se requie­ren 1 a 2 g de esta última, y se continúa con itraconazol, 200 mg dos veces al día durante un año. Para el tratamiento de las complicaciones de histoplasmosis pulmonar (granuloma y fibrosis mediastínicos) se recomiendan 200 a 400 mg de itra­conazol dos veces al día durante 6 a 12 semanas.

En pacientes con formas diseminadas leves el tratamien­to más adecuado es con itraconazol, 200 mg/día durante periodos prolongados; mientras que en formas graves la tera­péutica debe constar de anfotericina B en las dosis señaladas, y en caso de contar con formas liposomales, en dosis de 3 mg/ kg/día; después de la mejoría se continúa con itraconazol, 200 mg/día durante un año. En casos cerebrales se recomienda por vía intratecal anfotericina B o anfotericina liposomal, 5 mg/kg/día durante cuatro a seis semanas, y posteriormente algún derivado azólico durante un año (cap. 35).

El trimetoprim-sulfametoxazol, 80/400 mg dos veces al día por 12 a 24 meses es útil en formas progresivas crónicas. Asimismo, otras sulfas como la sulfametoxipiridazina, 20 mg/kg/día, ha mostrado ser una buena alternativa.

En formas clínicas menos graves, el ketoconazol se reco­mienda en dosis de 200 a 400 mg/día por varios meses. El itraconazol y fluconazol son eficaces; el itraconazol se pro­

porciona en dosis de 200 a 400 mg/día durante seis meses y luego 100 mg/día; este también es el mejor tratamiento para la forma africana. El fluconazol se recomienda en dosis dia­rias de 150 a 300 mg. Se propone el uso de derivados triazó- licos, como voriconazol y posaconazol, 200 mg tres veces al día o 400 mg dos veces al día.

Para tratar la neovascularización en las formas oculares se han empleado la fotocoagulación, y más recientemente el bevacizumab, un agente antiangiogénico por vía intravítrea.

De manera experimental se han combinado anfoterici­na B (0.5 a 1 mg/kg/día) con caspofungina (10 mg/kg/día) en histoplasmosis diseminada grave en ratones, y se han obser­vado efectos sinérgicos beneficiosos.

PronósticoEn la mayoría es benigno; la forma pulmonar aguda casi siempre cura sola; la crónica pulmonar, en 80%, y la cavitada, en 20%; en la modalidad diseminada y en sida, es poco fre­cuente la recuperación, la mortalidad es de 83 a 100%. La forma cutánea primitiva cura sola pero en inmunodeficien- tes puede haber diseminación. La mayoría de los enfermos que reciben tratamiento se recupera rápidamente y no hay recurrencias.

PrevenciónEn áreas contaminadas, uso de mascarillas y aspersión de for- mol al 3%; evitación de lotes de tierra con excremento de mur­ciélagos o aves, y de preferencia trabajar en tierras humedecidas a fin de evitar la dispersión de las esporas. En pacientes con infección por VIH, se recomienda evitar la exposición a luga­res presumiblemente con altos contenidos de esporas de Histo- plasma, como sitios con excremento de aves, o cavernas. Es importante fumigar sitios cerrados, como gallineros, casas abandonadas, y minas. No está claro el papel de la quimiopro- filaxis con itraconazol (200 mg/día durante tres meses).

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En 1908, Adolfo Lutz, en Brasil, describió como granuloma seudococcidioidal la enfermedad de dos pacientes con lesio­nes en la boca y en ganglios linfáticos; señaló el dimorfismo del hongo y clasificó la enfermedad dentro del grupo de las hifoblastomicosis.

Entre 1909 y 1912, Alfonso Splendore, un italiano que trabajaba en Sao Paulo, describió los datos clínicos y las características histológicas de este parásito; clasificó al hongo como una levadura ascomicetal, y lo denominó Zymonema brasiliensis. En 1916, A. Moses demostró los anticuerpos cir­culantes, y en 1927, Fonseca Filho y Arèa Leáo, la hipersen- sibilidad cutánea.

En 1928, Floriano Paulo de Almeida y Carlos da Silva Lacaz, en Brasil, sugirieron el género Paracoccidioides, y el primero de ellos, en 1930, concluyó sus estudios y separó el granuloma coccidioidal americano del paracoccidioidal brasileño y llamó al hongo Paracoccidioides brasiliensis. En 1930, Pablo Negroni publicó el estudio micològico de 50 pacientes observados en Buenos Aires, pero ya había demos­trado desde 1921 su dimorfismo in vitro. En 1936, L. Cunha Motta y Joào de Aguiar Pupo clasificaron la enfermedad en tegumentaria, ganglionar, visceral y mixta.

En 1940, Patricio Domingos de Oliveira Ribeiro, en Sao Paulo, introdujo el tratamiento con sulfonamidas. En 1942, N. F. Conant y A. Howell denominaron al hongo Blastomyces brasiliensis y, en 1955, Gabriel Segretain y Edouard Drouhet reprodujeron la enfermedad en animales de experimenta­ción. En 1958, Da Silva Lacaz y S. Sampaio utilizaron la anfo- tericina B.

El hongo ha sido aislado del suelo en pocas ocasiones: en 1966, por Ricardo Negroni en Argentina, en 1971, por María Albornoz en Venezuela, y en 1986 por Roberto D. Naiff y colaboradores en Minas Gerais, Brasil. A partir de 1968, Ángela Restrepo y su grupo han efectuado muchos estudios importantes en Colombia: comunicación de casos, determinantes ecológicos, tratamiento, así como estudios experimentales, de la respuesta inmunitaria, de los efectos de la acidez sobre el crecimiento de Paracoccidioides, y de la dis­tribución geográfica de la sensibilidad al hongo y las relacio­nes de éste con su ambiente.

En 1971, en el Primer Simposio Panamericano de Para- coccidioidomicosis, se estableció definitivamente este térmi­no. En 1986, R. D. Naiff y colaboradores aislaron al hongo en armadillos (Dasypus novemcinctus) en el estado de Pará en Brasil, y posteriormente en Botucatu. En 2005 Gioconda San-Blas, A. Prieto, M. Bernabé y colaboradores por estudios moleculares de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP, del inglés restriction fragm ent length

polymorphism) demostraron cinco variantes, y clasificaron al hongo como Ascomycota, en el orden Onygenales.

En 1950, Antonio González Ochoa (figura 1-11) y Esquivel describieron el primer paciente en México y, poco después, el primero comunicó otros dos, y demostró que la vía de entrada es pulmonar y no como se creyó mucho tiem­po, que la inoculación era cutánea. En 1980, Óscar Velasco Castrejón, mediante estudios epidemiológicos, recopiló 56 casos en México.

SinonimiaBlastomicosis sudamericana, blastomicosis latinoamericana, enfermedad de Lutz-Splendore-Almeida, granuloma para­coccidioidal.

DefiniciónMicosis sistèmica causada por el hongo dimorfo Paracocci­dioides brasiliensis; se adquiere por inhalación y se localiza en aparato respiratorio o se disemina a mucosa buconasofa- ríngea, ganglios linfáticos, piel, huesos o visceras. Puede pro­ducir una infección subclínica o ser de evolución aguda, subaguda o crónica, e incluso causar la muerte.

Datos epidemiológicosEs exclusiva de zonas húmedas de Latinoamérica en donde se calcula que hay alrededor de 10 millones de personas infectadas, de las cuales, 2% presentará la enfermedad (figu­ra 18-1). La frecuencia real se desconoce, por no ser enfer­medad de notificación obligatoria; se estima que 50% de los habitantes de áreas endémicas han tenido contacto con el hongo y 30% presenta infecciones asintomáticas. La intra- dermorreacción con la glucoproteína de 43 kDa en niños de Mato Grosso muestra una prevalencia de 4.6%. Se han regis­trado 8 000 enfermos sintomáticos; en áreas de alta endemia, se calculan 225 casos por año (0.8 a 3 por 100 000 habitan­tes). Se observa en cualquier edad, grupo étnico o sexo; pre­domina en varones con una proporción de 9:1 (en México, de 28:1), y entre los 30 a 50 años de edad. De los afectados, 5% son niños, y antes de los 12 años afecta a ambos sexos por igual. Se ubica en áreas rurales o suburbanas y sobre todo en campesinos. Se consideran factores predisponentes, depre­sión de la inmunidad, desnutrición y factores hormonales o fisiológicos. Se ha relacionado con HLA-A9, HLA-B13 y HLA-B40, y el alelo DRB1*11 es el más frecuente. No se

2 0 3

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2 0 4 • Sección IV - Micosis sistémicas

Brasil tiene el primer lugar en frecuencia, con 5 000 casos, y predomina en la parte sur: Sao Paulo, Río de Janeiro, Río Grande do Sul, Mato Grosso y Minas Gerais; la endemia también es alta en Colombia, Venezuela y noreste de Argen­tina; se han observado casos en Honduras, Costa Rica, El Salvador, Guatemala, Ecuador, Uruguay y Paraguay No se han informado casos en Nicaragua, Belice, Guayana France­sa (Guyana), Surinam ni Chile. Sólo hay dos casos conocidos fuera de Latinoamérica, en islas del Caribe y Guadalupe. Se han registrado 50 casos fuera de áreas endémicas, pero todos tienen el antecedente de haber visitado estas últimas.

En México ocupa el décimo lugar en frecuencia mun­dial, con una cincuentena de casos que provienen de 10 esta­dos; la mayor parte se encuentra en la zona de las vertientes (70%) en Veracruz, principalmente en Córdoba y Fortín; también se ha informado en Puebla, Michoacán, Morelos, Chiapas y Guerrero; el caso más al norte del hemisferio se encontró en Jalpa, Querétaro.

Etiopatogenia

Diseminada 2 %

Figura 18-1. A ] Distribución de la paracoccidioidomicosis en Amé­rica; B ) topografía de paracoccidioidomicosis.

El agente causal es el hongo dimorfo Paracoccidioides brasi- liensis ([Splendore] Almeida, 1930), se clasifica en la familia Moniliaceae, clase Hyphomycetes, subfilo (subphylum) Deu- teromycotina. Por estudios moleculares se ha propuesto reclasificarlo en el filo (phylum ) Ascomycota, orden Onyge- nales, familia Onygenaceae,y por el RFLP se han demostrado cinco variantes que provienen de diferentes áreas geográficas de Sudamérica. La fase parasitaria es una levadura de 10 a 60 micrómetros de diámetro con gemación múltiple (figuras15-2 y 18-2) y multinucleada; en estudios ultraestructurales se observa una pared externa electrodensa y fibrilar con gran cantidad de 1-3 a-glucanos y una pared interna más hom*o­génea y menos densa con predominio de glucanos y quitina. La fase filamentosa tiene una pared externa fibrilar y una interna amorfa con predominio de 1-3 (3-glucanos y quitina. La capa interna es gruesa, está compuesta de quitina, y yux­tapuesta a la membrana. El dimorfismo parece estar regula­do por factores citoplasmáticos, y la transición a la forma parasitaria es inducida por cambios en la temperatura in

transmite de un ser humano a otro, se ha aislado del armadi­llo de nueve bandas Dasypus novemcinctus, cuya distribu­ción geográfica es similar a la de la paracoccidioidomicosis. En zonas endémicas se ha asociado a síndrome de inmuno- deficiencia adquirida (sida), se presenta en adultos jóvenes, y es más grave.

Su distribución geográfica está limitada por los Trópicos de Cáncer y de Capricornio. La zona donde se presenta se conoce como la “reservárea” de paracoccidioidomicosis entre los 30 grados de latitud sur y 34 grados norte, con precipita­ción pluvial de 500 a 2 000 mm, temperatura de 14 hasta 30 °C y altitudes de 500 a 2 000 m. Este término fue acuñado por Dante Borelli (1964) para indicar las áreas donde vive el hongo en la Naturaleza y de donde se puede adquirir la infección.

O

In vitro

Figura 18-2. Fases parasitaria [in vivó] y saprofítica [in vitro0 de Paracoccidioides brasillensis. (Modificada de Drouhet E. Topley & Wilson's Microbiology and microbial infections. Vol 4. 9th ed. Lon­don. Arnold, 1998.)

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Capítulo 18 - Paracoccidioidomicosis • 205

vitro, que modifican la composición de la pared celular, con transformación de (3-glucanos en a-glucanos.

El gen Pbgapdh y la proteína que codifica, gliceraldehí- do-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH, del inglés glyceralde- hyde 3-phosphate dehydrogenase), tienen una mayor expresión en la fase parasitaria, así como durante la transición de mice­lio a levadura y viceversa.

No se ha identificado estado teleomorfo.Se ha obtenido un exoantígeno que contiene una gluco-

proteína con peso molecular de 43 kDa; es el antígeno mayor reconocido, y se ha probado como paracoccidioidina en hipersensibilidad retardada en animales. La piel humana ha mostrado una respuesta inflamatoria de linfocitos T, macró- fa*gos y leucocitos.

Los principales factores de virulencia de Paracoccidioi­des están relacionados con los 1-3 (3-glucanos y proteasas (Gp43). La Gp43 tiene capacidad de hidrolizar la caseína, el colágeno y la elastina; además, tiene importancia en la adhe­sión del hongo a la laminina y a la matriz extracelular, con lo cual promueve la invasión tisular.

No se conoce el nicho ecológico, pues se ha aislado de la naturaleza en contadas ocasiones; el microorganismo prefiere suelos húmedos y ácidos; los lugares endémicos son cafetales y cañaverales. Se ha propuesto una estrategia ecológica para el nicho desconocido con base en una importante reserva del parásito en animales heterotérmicos de fuentes naturales de agua dulce y una amplia dispersión de aleuriosporas en el ambiente. Por estudios epidemiológicos con intradermorreac- ciones con el antígeno del hongo, se sabe que hay alta resisten­cia natural a la infección. El hongo penetra por inhalación y es poco probable que la inoculación sea tegumentaria. En casos anorrectales se ha postulado que depende del aseo de la región con plantas contaminadas, o que sea secundaria a la ingestión y deglución de las esporas o por diseminación hematógena.

Origina infección primaria pulmonar. Al principio hay alveolitis con infiltrados de macrófa*gos que pueden diseminar el microorganismo en todo el sistema reticuloendotelial. Se localiza preferentemente en pulmones, vasos linfáticos y glán­dulas suprarrenales; en la mayoría de los huéspedes normales genera infección subclínica que cura sola, o el hongo pasa por un estado de latencia cuya duración depende de la respuesta inmunitaria del huésped, la virulencia del hongo y el ambiente. La patogenia se relaciona con la cantidad de organismos infec­tantes, la fase levaduriforme y los componentes de la pared, pues los glucanos aumentan la virulencia y los glucomananos favorecen la respuesta inmunitaria defensiva e inespecífica.

La inmunidad celular es fundamental en los mecanismos de defensa. Según algunos está alterada antes de la infección, pero para otros dicha alteración es una consecuencia. También se sabe que el hongo posee receptores (citosólicos) para (3-estradiol, y esta hormona inhibe la transformación de la fase micelial en levaduriforme, lo que puede explicar la resistencia en las mujeres después de la pubertad y durante su etapa fértil.

Predomina una respuesta tipo Thl, con síntesis de citoci- nas que activan macrófa*gos y linfocitos T CD4+ y CD8+, con formación de granulomas y control en la replicación del hon­go. En formas latentes el microorganismo persiste dentro del

• Cuadro 18-1. A . Clasificación de la paracoccidioidomicosis. B. Clasificación propuesta por el Consenso en paracoccidioidomi­cosis, en 2006 (Rev Soc Brasil Med Trop 2006;39[3]:297-310]

A.

Paracoccidioidomicosis infección Paracoccidioidomicosis enfermedad

Forma aguda/subaguda Forma crónica

Unifocal Multifocal

Forma residual o latente

B.

1 Subclínica Primaria pulmonar

Reinfección pulmonar

II Progresiva Pulmonar pura

Diseminada Tegumentaria [mucocutánea]GanglionarVisceralMixta

granuloma. Si la infección evoluciona a enfermedad, hay vira­je a respuesta Th2, con actividad de linfocitos B, hipergamma- globulinemia a expensas de IgE anti-gp43, disminución de linfocitos CD4+, aumento de interleucina (IL)-4 e IL-5, dismi­nución de IL-12, síntesis defectuosa de interferón-y e inmuno- supresión, disminución de factor de necrosis tumoral-oc (TNF-a, del inglés tumor necrosis factor-a), cifras eritrocita- rias, baja de CR1, actividad inapropiada de leucocitos circu­lantes, y aumento de inmunocomplejos y de la expresión de citocinas antiinflamatorias (IL-10 y factor de crecimiento transformante-(3); en ganglios linfáticos en la forma juvenil, aumento de IL-18, del receptor 1 del TNF soluble y de la molé­cula de adhesión intercelular soluble-1 (SICAM-1, del inglés soluble intercellular adhesión molecule-1).

Estudios in vitro han mostrado que los linfocitos T expuestos a P. brasiliensis expresan mayor cantidad de caspa- sas 8 y 9, lo cual suscita mayor apoptosis de esta línea celular; por otro lado, la IL-18 promueve una respuesta inmunitaria más eficiente para evitar que la infección se disemine.

En áreas endémicas, el riesgo de exposición es similar en ambos sexos pero predomina en varones, muy probablemen­te por razones hormonales. La reinfección puede ser pulmo­nar o diseminada.

Clasificación (cuadro ÍS-I A y B}

El huésped normal por lo general presenta formas regresivas: infección subclínica o primaria pulmonar, y el huésped anor­mal: tipo juvenil (aguda pulmonar y subaguda diseminada), tipo adulto (crónica pulmonar y crónica diseminada), y la forma oportunista.

Cuadro clínicoEl periodo de incubación puede durar desde unas semanas hasta 60 años. En 51 a 100% de los pacientes aparece afección

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206 • Sección IV - Micosis sistémicas

A

Figura 18-3. Paracoccidioidomicosis diseminada, afección pul­monar.

pulmonar con infiltrado moteado bilateral y adenopatía hiliar (figura 18-3); las formas progresivas afectan más a los lóbulos inferiores, y en etapas tardías hay fibrosis intersticial. Las manifestaciones clínicas son inespecíficas; puede haber tos, expectoración, disnea y hemoptisis que se acompañan de fiebre, pérdida de peso y astenia.

La mucosa bucofaríngea queda afectada en 51 a 82%; hay aumento de volumen, deformación de la región, y formación de nodulos y ulceraciones que se agrupan en placas con aspec­to de tejido de granulación con puntos hemorrágicos en su superficie (figura 18-4). Estas lesiones se localizan en el velo del paladar, las encías, los carrillos, el piso de la boca, la lengua y los labios; constituyen la llamada estomatitis moriforme. Por lo general los dientes se aflojan y algunos se pierden; hay dolor a la masticación y deglución, lo que impide la ingestión y pue­de conducir a caquexia y muerte. En ocasiones hay limitación para abrir la boca debido a la fibrosis. También puede haber macroqueilia, sialorrea y en casos raros graves, perforación del paladar. Por el aspecto tan llamativo de las lesiones centrofa- ciales, este aumento de volumen de las partes blandas se deno­mina “boca de tapir”. La extensión de las lesiones afecta la faringe, laringe y tráquea; se encuentra disfonía y, en casos avanzados, destrucción del velo del paladar y la epiglotis. Son muy raras las afecciones genital y anorrectal.

Suele afectar la piel en las regiones peribucal y nasal; se observan lesiones nodulares o ulceradas, vegetantes o verru­gosas, de evolución lenta y asintomáticas. Es menos frecuen­te la afección ocular (figura 18-5). Se ha informado paroniquia con caída de uñas.

Es posible que haya afección ganglionar, con aumento de volumen, induración y dolor, principalmente en las regio­nes cervical (cuello de búfalo), axilar, inguinal y supraclavi­cular, o fluctuación y fístulas (figura 18-6). Puede afectar ganglios mediastínicos, el bazo, y los aparatos urinario y osteoarticular (figura 18-7).

También puede afectar esófa*go, estómago, páncreas, glándulas suprarrenales y sistema nervioso. La afección de la laringe se manifiesta por lesiones verrugosas que simulan un carcinoma y se acompañan de disfonía, disnea, disfa*gia y tos.

La afección gastrointestinal se manifiesta con estreñi­miento, dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, fiebre y

Figura 18-4. Paracoccidioidomicosis. A ) Afección bucal, "boca de tapir"; B ) estomatitis moriforme; C) lesiones en encías y labios.

anorexia. Puede complicarse con enterocolitis o rectocolitis debido a ulceraciones en la mucosa y, más rara vez, con obs­trucción de las vías biliares. Se han informado apendicitis, abdomen agudo y masas intraabdominales con ascitis.

La evolución subaguda transcurre con rápida alteración del estado general y muerte, aunque hay casos crónicos. Son excepcionales la forma generalizada y la tegumentaria primi­tiva. En niños predominan las presentaciones diseminadas con afección frecuente de la piel (54%); la localización en mucosas (5%) y la pulmonar son poco frecuentes. En pacien­tes con sida se presenta en etapas avanzadas, ante recuentos

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Capítulo 18 - Paracoccidioidomicosis * 2 0 7

A

B

Figura 18-5. Paracoccidioidomicosis. A ] Afección ocular y de tabi­que nasal; B ] lesiones óseas.

de menos de 200 linfocitos T CD4 y en pacientes que no usan profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol para infecciones por Pneumocystis jiroveci. Las manifestaciones clínicas inclu­yen fiebre prolongada, pérdida de peso, linfadenopatía gene­ralizada, hepatoesplenomegalia y manifestaciones cutáneas; el estudio serológico resulta negativo. Presenta una evolución semejante a los cuadros agudos y subagudos, con tropismo por el sistema reticuloendotelial (fa*gocítico-mononuclear); pero además se acompaña de manifestaciones en el SNC y oculares que simulan toxoplasmosis.

Las manifestaciones cutáneas incluyen lesiones poli­morfas, como pápulas, nodulos, vegetaciones y úlceras con punteado hemorrágico en su superficie.

A veces las lesiones óseas pueden ser el único dato de la enfermedad. Hay afección de costillas, el acromion, y el ter­cio proximal del húmero.

La afección del SNC ocurre ante enfermedad disemina­da; se manifiesta como meningoencefalitis, meningitis,

Figura 18-6. Paracoccidioidomicosis. A ) Afección ganglionar; B ] lesiones necróticas diseminadas.

meningorradiculitis y síntomas de seudotumor cerebral con aumento en la presión intracraneal (neuroparacoccidioido- micosis). Las manifestaciones más frecuentes son crisis con­vulsivas (33%), hemiparesia (25%), trastornos cerebelares (25%), migraña (21%) e hidrocefalia (21%).

En embarazadas puede causar óbito. Hasta 10% de los casos ^e relaciona con tuberculosis, cáncer, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Estudio micològicoEl examen directo con hidróxido de potasio o yodopovidona (Lugol) se realiza en esputo, exudado o triturado del material de biopsia. Se observan levaduras esféricas u ovales de doble pared, de 30 a 60 micrómetros de diámetro y con gemación múltiple (figuras 18-2 y 18-8). Las blastosporas miden de 2 a 20 micrómetros de diámetro y a veces forman cadenas de 4 a 12 esporas. La levadura de mayor tamaño que las otras adop­ta una disposición en “rueda de timón” u “orejas de Mickey Mouse” (Ratón Miguelito); también puede observarse en frotis y teñirse con Giemsa o Wright.

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208 • Sección IV - Micosis sistémicas

Figura 18-7. Formas atípicas. A ) Dactilitis; B ] localización anal; C, afección vulvar.

Los cultivos se practican en gelosa glucosada de Sabouraud, en medio de Sabouraud con antibióticos o en gelosa chocolate a 25 °C; se obtienen mejores resultados si se añade extracto de levadura; el crecimiento es lento; se obtie­nen colonias en uno a tres meses. Al principio, la colonia es glabra y de color blanco-amarillento; luego es plegada y ater­ciopelada, de color rosado, “beige” o ligeramente café (marrón); el reverso es café-amarillento (figura 18-9).

Para obtener la fase de levadura, se incuba a 37 °C en gelosa chocolate, agar, sangre, o agar cerebro-corazón (Kelley)

Figura 18-8. Levaduras multigemantes. A ) En "orejas de Mickey Mouse" (Ratón Miguelito); B ] en "rueda de timón" y esporas en cadena.

(figura 18-10). Como levadura, necesita tiamina para su creci­miento.

El estudio de la colonia en fase micelial al microscopio muestra filamentos tabicados y ramificados, hifas en espiral, clamidosporas y microaleuriosporas no características; en medios con bajo contenido de glucosa se producen artroco- nidios (figura 18-9). En la fase de levadura, se encuentran las células multigemantes (figura 18-10).

El estudio experimental es difícil, se reserva para inves­tigación; puede efectuarse en conejillos de Indias (cobayos o cuyos), ratas de montaña y hámsteres (cricetos); se inocula exudado purulento por vía intratesticular y se produce orqui­tis; también se utiliza la vía intraperitoneal en hámsteres y ratones, y con menor frecuencia la vía aérea, intravenosa o intracerebral.

Datos histopatológicosEn lesiones mucocutáneas, hay hiperplasia epidérmica con hiperqueratosis; a veces es evidentemente seudoepitelioma- tosa; hay espongiosis y exocitosis con microabscesos de poli- morfonucleares. Hay una mezcla de reacción inflamatoria aguda y crónica, con linfocitos, histiocitos, células plasmáti­cas gigantes a cuerpo extraño de tipo Langhans, así como fibrosis con zonas de necrosis caseosa (figura 18-11). Los microorganismos multigemantes se observan con hematoxi-

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Capítulo 18 - Paracoccidioidomicosis • 2 0 9

Figura 18-9. R brasiliensis. A ] Colonia filamentosa. B ] Filamentos y clamidosporas en el estudio microscópico.

lina y eosina, se visualizan mejor con tinción de PAS (ácido peryódico de SchifF) o de Gomori-Grocott (figura 18-11). Las células madre miden 10 a 40 micrómetros de diámetro y las blastosporas, 2 a 10 micrómetros; permanecen unidas a aquéllas por un cuello estrecho.

Figura 18-10. P. brasiliensis, cultivo en fase de levadura.

tos con enfermedad reciente, las concentraciones de IgE, IgG y las fracciones (3 y a 2 de globulinas son altas, las de IgM son normales, y las de IgA, variables; pueden ser de utilidad como marcadores en el seguimiento.

Las inmunoglobulinas son difíciles de detectar en pacientes con sida. Los antígenos que se derivan de la pared

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Datos de laboratorioComo estudios de laboratorio iniciales se pueden solicitar: biometría hemática, sedimentación globular, pruebas de función hepática (con cifras de a-glutamiltransferasa), prue­bas de función renal, electrólitos séricos, radiografías de tórax y ecografía abdominal.

Se practica intradermorreacción con paracoccidioidina, antígeno obtenido de la fase levaduriforme del hongo. Una prueba positiva mide más de 10 mm e indica hipersensibili- dad; en pacientes graves, una prueba negativa significa aner- gia; suele haber resultados positivos falsos en histoplasmosis y coccidioidomicosis.

Se puede emplear la citología exfoliativa sin necesidad de una tinción especial adicional, como herramienta rápida y económica en el diagnóstico.

La detección de anticuerpos y antígenos es importante en el diagnóstico, y en la vigilancia del tratamiento. En suje-

Figura 18-11. Paracoccidioidomicosis. A ) Granuloma tuberculoide con levaduras PAS-positivas, en "rueda de timón"; B ] levaduras multigemantes [Gomori-Grocott 40x],

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210 • Sección IV - Micosis sistémicas

Ag = paracoccidioidina

Ac = antisuero específico B = banda de precipitación para

paracoccidioidomicosis

E = banda con espolones, positiva pero no específica

Figura 18-12. Representación esquemática de la inmunodifusión.

dan mucha reactividad cruzada, por los galactomananos; son más útiles los antígenos derivados de cultivos filtrados o citoplasmáticos. Los antígenos de cultivos filtrados (metabó- licos) El y E2 son los más específicos; este último es análogo de la glucoproteína de 43 kDa pero puede mostrar reacción cruzada con Histoplasma capsulatum y Lacazia loboi.

Las pruebas de precipitación aparecen en etapas tem­pranas y se negativizan con el tratamiento. La fijación del complemento es de aparición tardía, en pacientes con lesio­nes activas, los títulos de 1:8 indican infección, y los títulos altos, diseminación; tiene sensibilidad de 70 a 100% y especi­ficidad de 60 a 90% con un valor predictivo positivo de aproximadamente 80%; luego de su disminución con la mejoría, un aumento indica recurrencia.

La inmunodifusión en agar tiene sensibilidad de 90% y especificidad de 100%; es mejor si se realiza con antígeno de la fase de levadura (figura 18-12); una prueba positiva indica infección activa aun en ausencia de síntomas. Se presentan una a tres bandas de precipitación que se correlacionan con la gravedad de la enfermedad y con la fijación del comple­mento; las bandas 1 y 2 son específicas, y la 3 tiene reacción cruzada con Coccidioides sp.; éstas disminuyen en número e intensidad con el tratamiento.

La inmunodifusión y la fijación del complemento tienen sensibilidad de 71 a 100%, pero la especificidad resulta menos satisfactoria; por lo general son útiles para establecer el pronóstico. Ante afección de sistema nervioso central, el líquido cefalorraquídeo puede mostrar leucocitosis con pre­dominio mononuclear, así como las levaduras.

También se pueden realizar inmunoelectroforesis, enzi- moinmunoanálisis de absorción (ELISA), inmunoelectrotrans- ferencia Western (Western blot), contrainmunoelectroforesis, aglutinación e inmunofluorescencia indirecta, antígeno recom- binante de 27-kDa para transferencia en mancha (dot blot), inmunofluorescencia inversa y amplificación isotérmica mediada por asa (LAMP, del inglés loop-mediated isothermal amplification).

En algunos centros hospitalarios se considera a la con­trainmunoelectroforesis la mejor técnica diagnóstica porque cuenta con sensibilidad de 77 a 100% y especificidad cercana a 100%, además de ser rápida y fácil de ejecutar. La detección de antígenos (Gp43) es importante, en especial en sujetos con inmunodeficiencia (sida); los antígenos también pueden detectarse con anticuerpos monoclonales; se identifican en suero en casos crónicos y agudos, y en orina en casos agudos. La glucoproteína gp43 en pruebas de inmunodifusión es la prueba serológica más usada para el diagnóstico y el segui­miento del tratamiento, con especificidad de 100% y sensibi­lidad de 90%; es mejor si se emplean antígenos de la fase de levadura. También se ha empleado inhibición de inmunoen- sayo enzimàtico (enzyme immunoassay inhibition) con las moléculas de 43 y 70 kDa en lavado bronquial, y estudio de citología exfoliativa de lesiones orales con una sensibilidad de 68 a 100% y especificidad de 92%. En ratones infectados se ha usado blanco de calcoflúor para estudios de fluorescencia.

La reacción en cadena de la polimerasa (PCR, del inglés polym erase chain reaction) es útil para el diagnóstico, así como para estudios epidemiológicos y moleculares.

Las radiografías de tórax muestran infiltrados alveolares intersticiales (70%) o micronodulares bilaterales (25%); el infiltrado moteado se compara con “copos de nieve”; tam­bién se puede presentar enfisema, cavitación, adenopatía hiliar o fibrosis (15%). Se observa fibrosis en 50% de los casos crónicos. En huesos se llega a encontrar osteólisis (5%).

Por estudios tomográficos se han identificado nodulos submucosos y engrosamiento de la pared traqueal.

Diagnóstico diferencialTuberculosis pulmonar, histoplasmosis (figuras 17-3 y 17-4) y coccidioidomicosis (figura 16-4). Las lesiones ganglionares, con linfoma de Hodgkin y tuberculosis colicuativa. Las lesio­nes cutáneas centrofaciales, con leishmaniasis cutaneomucosa o espundia, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Hod- king, linfomas, osteomielitis, neoplasias intestinales, sarcoido­sis, actinomicosis (figura 24-1), rinoescleroma, blastomicosis norteamericana (figura 19-2), coccidioidomicosis (figura 16-6), epiteliomas, lupus tuberculoso, cromoblastomicosis (figuras 14-7 y 14-8) y esporotricosis (figura 13-9).

Los cultivos se pueden confundir con Blastomyces derma- titidis y microscópicamente también con este mismo hongo (figura 19-7), con C. immitis o C. posadasii (figuras 16-9 a16-11) y L. loboi (figura 15-3).

ComplicacionesEnfermedad de Addison, que se observa en 3%; puede ser concomitante con histoplasmosis, criptococosis o aspergilo- sis; es más grave en fumadores crónicos. Puede haber infec­ción bacteriana agregada y estenosis por fibrosis cicatrizal en la boca, la laringe y los pulmones.

TratamientoLa forma subclínica cura sola. El fármaco más adecuado es el itraconazol, derivado triazólico de segunda generación, 100

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Capítulo 18 - Paracoccidioidomicosis • 211

a 300 mg/día durante seis meses a un año; el fluconazol tam­bién es eficaz en dosis de 100 a 300 mg/día por lo menos durante cuatro meses; luego se puede disminuir la dosis; son seguros, eficaces y no causan los efectos adversos propios del ketoconazol; no se ha precisado su tiempo óptimo de utiliza­ción; se han observado recurrencias después de tratamientos a largo plazo. Cuando los fármacos anteriores no se encuen­tran disponibles, aún es una alternativa el ketoconazol, 400 mg/día hasta la desaparición de las lesiones; después 200 mg/ día durante por lo menos tres años.

La anfotericina B, 0.25 mg/kg/día, debe reservarse para formas graves; si se tolera, se incrementa a 0.5 mg/kg/día, diario o 1 mg/kg/día en días alternos (cap. 35). En casos cerebrales resistentes se recurre a la anfotericina B por vía intratecal. Se ha utilizado con éxito terbinafina a razón de 250 mg dos veces al día durante seis meses. También se ha usado voriconazol con buenos resultados.

Las alteraciones pulmonares pueden mostrar regresión variable, la cual se observa en los primeros seis meses; las lesiones cavitadas tardan 12 meses en involucionar.

No se recomienda suspender la terapéutica sino sola­mente en ausencia de síntomas durante dos años, con estabi­lización de las alteraciones radiográficas en el tórax, y con estudio serológico negativo o cicatriz serológica, de ser posi­ble una prueba de paracoccidioidina positiva.

En el IX Consenso Internacional sobre Paracoccidioido­micosis (Brasil, 2005) se recomendó una dosis de trimeto- prim-sulfametoxazol, 160/800 mg, cada 12 horas durante un mes, con reducción posterior a 80/400 mg por tiempo inde­finido, o anfotericina B en dosis total de 30 mg/kg, o itraco- nazol, 100 a 200 mg/día.

En estudios experimentales en ratones, la combinación de trimetoprim-sulfametoxazol con ajoeno (un agente anti- micótico, antiparasitario y antitumoral) ha resultado benefi­ciosa.

Es esperanzadora la administración coadyuvante de lin- focinas e inmunomoduladores, y de un inmunoestimulante por vía intravenosa o a base de glucanos, el cual promueve la síntesis de TNF-a.

Se prueba una vacuna a base de Gp43, para estimular la inmunidad protectora contra P. brasiliensis.

PronósticoEn formas subclínicas es benigno; en casos mucocutáneos es bueno si el tratamiento es oportuno; en casos crónicos, pue­de haber minusvalidez por las estenosis mencionadas. En casos diseminados juveniles, la enfermedad es grave y puede ser mortal.

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19 Blastomicosis

En 1894, el patólogo Caspar Gilchrist, del Johns Hopkins Hospital en Baltimore, Maryland, creyó encontrar un proto- zoario en la biopsia de un paciente con diagnóstico de escro- fulodermia de la mano; posteriormente lo describió como un parásito blastomicético. En 1896, el mismo autor y W. R. Stokes estudiaron un segundo enfermo con una dermatosis inicial en la cara, y con aspecto de lupus vulgar; aislaron el hongo, y en 1898 lo llamaron Blastomyces dermatitidis; tam­bién demostraron su patogenicidad experimental. Por ese tiempo, se observaron varios casos en Chicago y en 1901 Howard Taylor Ricketts describió 15 sujetos con oidiomico- sis, y llamó al hongo Oidium dermatitidis.

En 1907, W. W. Hamburger precisó el dimorfismo del hongo. En 1902, Frank Hugh Montgomery utilizó la radiote­rapia, y en 1908, el yoduro de potasio. En ese mismo año, junto con O. S. Ormsby, señaló su naturaleza sistèmica y las alteraciones histopatológicas básicas. En 1934, Rhoda W. Benham aclaró la confusión entre los hongos levaduriformes que causan micosis profundas, y definió a la perfección B. dermatitidis.

En 1951, J. Schwartz y G. L. Baum sugirieron que las formas sistèmica y cutánea no son independientes, sino que se adquieren por inhalación y se originan como infección pulmonar. En 1952, R. Broc y N. Haddad publicaron el pri­mer caso fuera de América, en Túnez, En 1957, E. R. Harrell y A. C. Curtis iniciaron el tratamiento con anfotericina B.

En 1961, Fred Dentón y Arthur DiSalvo aislaron el hon­go de la naturaleza. En 1985, John R. Archer estudió 200 perros con blastomicosis en Wisconsin y, en 1992, W. A. Causey y G. D. Campbell realizaron una revisión muy com­pleta de la enfermedad.

SinonimiaBlastomicosis norteamericana, enfermedad de Gilchrist, enfermedad de Chicago.

DefiniciónMicosis sistèmica causada por el hongo dimorfo Blastomyces dermatitidis. Se adquiere por inhalación y origina infección primaria pulmonar, a menudo subclínica. La diseminación a piel y huesos genera lesiones granulomatosas crónicas que predominan en la cara o son muy diseminadas en sujetos con inmunodeficiencia.

Datos epidemiológicosNo se conoce con exactitud su frecuencia, pues muchos casos son subclínicos. Hasta 1978 se calcularon en 70 años 15 000 enfermos, de ellos 1 500 en Norteamérica, con 200 casos nue­vos cada año, y 19 muertes; hasta 1986, se registraron 90 casos en países africanos (figura 19-1). Predomina en varones con proporción de 9:1. Se presenta de los dos meses a los 90 años de edad, con predominio de los 30 a 60 años (60%). Afecta a personas de cualquier raza y estado socioeconómico. La enfer­medad es rural y urbana, muchos casos ocurren en agriculto­res y cazadores. Se han informado epidemias en trabajadores de la construcción y en quienes van de expedición al campo.

Predomina en Norteamérica en la parte central de EUA, se extiende hasta el sur de Canadá; se observa en los estados del Medio Oeste y sudeste, excepto Florida; en la cuenca de los ríos Mississippi, Ohio, Saint Lawrence y Missouri, y en los lagos Michigan y Superior. También en Kentucky, parte cen­tral de Carolina, Arkansas, Louisiana, Tennessee, Wisconsin y Minnesota. Se encuentra en África y ocasionalmente en países del este de Europa, Israel, India y Polonia. Se ha puesto en duda la existencia en Centroamérica y Sudamérica, y sólo se han diagnosticado dos casos no autóctonos en México. Parece más frecuente en estaciones frías y húmedas.

En perros, la distribución por área geográfica es similar a la humana; en estos animales se presenta una enfermedad semejante, y sin duda está relacionada con el padecimiento en seres humanos; es probable que se adquiera de una fuente común. Es excepcional en otros animales.

EtiopatogeniaSe origina por un hongo dimorfo térmico, Blastomyces der­matitidis (Gilchrist, Stokes, 1898), del cual se conocen dos serotipos; ese nombre se ha consagrado por el uso, pero es incorrecto. La especie africana tal vez esté relacionada con un diferente serotipo, no produce los exoantígenos A, y algu­nas cepas tienen conidios equinulados.

Su forma perfecta o teleomorfa pertenece a Arthroder- mataceae; se trata de un ascomiceto de la familia Gymnoas- caceae, Ajellomyces dermatitidis (McDonough, Lewis, 1968); presenta gimnotecios de 200 a 350 micrómetros con hifas en espiral, y hay aseas con ocho ascosporas.

La forma micelial se ha tratado de incluir en el género Chrysosporium; tiene una pared constituida por 60% de a-glucanos y 40% de (3-glucanos y elabora más enzimas pro-

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214 ® Sección IV - Micosis sistémicas

Figura 19-1. Distribución geográfica de la blastomicosis norteamericana.

teolíticas. La fase de levadura contiene más quitina y lípidos. Ambas fases producen etileno. El descubrimiento del antíge- no y la adhesina, una glucoproteína de 120 kDa/WI-1 en la fase parasitaria, ha dilucidado las bases moleculares de las interacciones huésped-parásito. Se desconoce cuál es el hábi­tat natural de la forma saprofítica; se cree que corresponde a los suelos con materia orgánica en descomposición y excre­tas de animales, en general, con alto contenido de nitrógeno. El nicho ecológico se ha relacionado con el agua.

En personas inmunocompetentes el hongo se adquiere por inhalación de los conidios, que son fa*gocitados por macrófa*gos, lo cual, aunado a la acción del surfactante pul­monar, inhibe la transformación de la fase de hifa a levadura. Se produce reacción inflamatoria con alveolitis inicial y for­mación de granulomas en etapas tardías; la infiltración pul­monar se acompaña de linfangitis y adenopatía regional; puede haber caseificación y fibrosis sin calcificaciones. Cuan­do los mecanismos de defensa locales de las vías respiratorias son incapaces de contener la infección, sobreviene disemina­ción linfohematógena. La modalidad cutánea primaria depende de inoculación accidental; hay casos adquiridos de animales enfermos o por manejo de cadáveres de animales que murieron por blastomicosis. En el suero se encuentra un factor inhibidor de la migración de neutrófilos.

La respuesta mediada por citocinas de tipo Thl controla la enfermedad; además de que se ha identificado que dicha respuesta se dirige de manera específica contra un antígeno identificado como W I-1, que es una proteína secretada por el hongo en fase de levadura, la cual se integra a la pared de las células fúngicas mediante la unión con factores de creci­miento. Como resultado de esta interacción, a este complejo se le conoce como BAD-1 (del inglés Blastomyces adhesion

1). Este complejo (WI-l/BAD-1) desempeña una función importante en la patogenia de la infección, al promover la adhesión e invasión; asimismo, es un inmunomodulador que favorece la síntesis de factor de crecimiento transformante-(3 (TGF-(3, del inglés transforming growth factor-¡3) y la regula­ción a la baja de la producción de citocinas de tipo Thl, aun­que no se han esclarecido por completo los mecanismos por los cuales actúa. Queda inmunidad a la reinfección. La inmu­nidad humoral no confiere resistencia.

En sujetos con inmunodeficiencia, se comporta como infección oportunista y se debe a reactivación endógena de enfermedad sistèmica en áreas endémicas; también se ha relacionado con la administración de medicamentos biológi­cos, como los inhibidores del factor de necrosis tumoral-a.

ClasificaciónVéase el cuadro 19-1.

Cuadro clínicoEl periodo de incubación varía desde 1 a 3 semanas hasta tres meses, en promedio 45 días. En la forma sintomática pulmonar hay tos seca, disfonia, dolor pleural y febrícula; 54% de los afectados presenta curación espontánea; en el res­to se incrementan los síntomas y aparece la forma progresiva neumónica o bronconeumónica, que puede acompañarse de afección pleural. La presentación crónica es supurativa, y el aspecto radiográfico dependiente de su extensión se conoce como en “pinzas de cangrejo”. Se manifiesta por tos produc­tiva mucopurulenta y hemoptoica con dolor torácico que se

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Capítulo 19 - Blastomicosis • 215

• Cuadro 19-1. Clasificación de la blastomicosis

Primaria Pulmonar AsintomátícaSintomática

resolutivaProgresiva

Cutánea[?]

Secundaria Crónica Cutáneategumentaria Ósea

Sistèmicageneralizada

acompaña de fiebre, mialgias, artralgias y pérdida de peso. Rara vez se acompaña de eritema nudoso.

Hay lesiones cutáneas en 50 a 80% de los afectados; son localizadas o diseminadas. Afectan la cara, las manos, las muñecas, extremidades inferiores o áreas mucocutáneas, como la boca, la lengua, el esófa*go y la laringe (figuras 19-2 y 19-3). En estas localizaciones pueden simular un carcino­ma epidermoide. Las lesiones son papulopústulas con aspec­to furunculoide y costras negruzcas o nodulos y verrugosidades que forman placas de bordes elevados y ser- piginosos, y centro crateriforme; a veces se ulceran y dejan zonas de atrofia.

Cuando existe afección multisistémica, se observan más a menudo las afecciones pulmonar y cutánea; le siguen en frecuencia los sistemas musculoesquelético, genitourinario y nervioso central (SNC).

En 25 a 50% de los pacientes hay afección ósea. Predo­mina en vértebras, costillas, cráneo, así como en huesos lar­gos y cortos. Origina abscesos fríos y fístulas secundarios; a veces hay artritis monoarticular o zonas osteolíticas ocultas.

Sobreviene afección urogenital en 2 a 5% de los enfer­mos, principalmente en el epidídimo, los testículos, la prós-

Figura 19-2. Blastomicosis. Lesión verrugosa nasal.

Figura 19-3. Blastomicosis. A ) Lesión temprana en antebrazo; B ) lesión ulcerosa infantil, segundo caso mexicano.

tata y el escroto; del SNC en 3 a 10%, y casi nunca de las glándulas suprarrenales, el hígado, el bazo y el aparato diges­tivo; sólo en 10 pacientes se han informado lesiones en los ojos, y varían desde queratitis y uveítis hasta panoftalmitis. Puede haber lesiones en cualquier sitio, con excepción del estómago y pelo.

La forma cutánea primaria causa un chancro ulcerado, por lo general en una mano; se acompaña tanto de linfangitis como de adenopatía regional, y cura sola. En las modalida­des secundarias no hay adenopatías; la diferenciación puede ser muy difícil. De una manera práctica, es posible clasificar­la en cutánea y sistèmica. La primera puede ser por inocula­ción primaria, casi siempre accidental y con lesión única, o ser secundaria a diseminación hematógena de una forma sis­tèmica, por eso las lesiones son múltiples. La presentación sistèmica inicia por lesiones pulmonares; puede haber reac­tivación de formas subclínicas a veces sólo evidentes por estudios antigénicos específicos, pruebas serológicas o estu­dios radiográficos y de imágenes.

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216 • Sección IV - Micosis sistémicas

Blastospora con base ancha

Fase parasitaria

Conidiospiriformes q en "paleta"

Fase saprofítica[micelial]

Figura 19-4. Blastomyces derm atitid is, fases parasitaria y sapro­fítica.

En pacientes con inmunodeficiencia por un trastorno maligno hematológico o que reciben glucocorticoides, oca­siona enfermedad diseminada con lesiones cutáneas muy polimorfas y extensión hacia el SNC; se han informado casos de pustulosis generalizada. Se ha observado poco en pacien­tes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), la enfermedad es fulminante y rápidamente progresiva. En individuos con inmunosupresión puede coexistir con mico­sis respiratorias, como histoplasmosis y criptococosis.

Estudio micològicoPara el examen directo se obtiene el primer esputo de la mañana, lavado bronquial o pus; se practica con solución salina o hidróxido de potasio. Se observa una levadura de 8 a 15 o hasta 30 micrómetros de diámetro, que presenta un bro­te germinativo de base muy ancha (4 a 5 micrómetros); la blastospora por lo general crece sin separarse de la célula madre y se presenta en pares (figura 19-4). Las células pre­sentan citoplasma granular, con gran cantidad de corpúscu­los refringentes. Es posible practicar citodiagnóstico y tinción de Papanicolaou.

La intradermorreacción por lo general muestra reacción cruzada con Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis y Paracoccidioides brasiliensis. Se encuentra en estudio un derivado purificado para crear una mejor prueba cutánea.

El hongo es sensible a cicloheximida. El estándar para el diagnóstico es el cultivo, el cual se lleva a cabo en gelosa glu- cosada de Sabouraud, en medio de Emmons modificado que tiene antibacterianos (como cloranfenicol o estreptomicina) y pocos azúcares, o en Lactrimel o agar sangre a temperatura ambiente (25 °C), de preferencia en cajas de Petri; crece len­tamente de 2 a 4 semanas hasta 2 a 3 meses. Al final de la primera semana aparecen en la superficie del medio agrupa­ciones micelianas (sinemas o coremios) en forma de espícu- las. El aspecto de las colonias es muy variado; pueden ser lisas y planas o finamente vellosas, blanquecinas o de color café (marrón), con círculos concéntricos (figura 19-5).

En la microscopía, al principio se encuentra un micelio hialino, delgado, ramificado, y después conidios ovoides o piriformes de 2 a 10 micrómetros de diámetro, laterales o terminales que semejan una “paleta” (figuras 19-4 y 19-6); los conidios se pueden encontrar en conidióforos laterales.

Figura 19-5. B. derm atitid is, fase micelial.

Con el tiempo, se producen clamidosporas y hay pleomorfis- mo. Estos cultivos deben manejarse con precaución pues son infecciosos (Medidas de seguridad, cap. 5).

Blastomyces dermatitidis se demuestra por conversión térmica hifa-levadura o viceversa. La fase de levadura se logra en pocos días al sembrar la colonia filamentosa en agar nutritivo, en agar sangre o cerebro-corazón a 37 °C. La colo­nia es plana, cremosa y plegada, con un tono ligeramente amarillento; en el estudio al microscopio se encuentran leva­duras de 8 a 15 micrómetros, multinucleadas, con blastospo- ras de base ancha (figura 19-7), aunque se han descrito formas grandes y pequeñas.

Otro medio de cultivo útil es el agar levadura-fosfato de amonio, con el cual se puede hacer el aislamiento a partir de esputo. En la forma micelial, es factible detectar exoantí- genos por doble difusión en agar.

La forma sexuada se obtiene a 25 °C en gelosa con extracto de levadura al 15% y polvo de hueso o en agar hari-

Figura 19-6. B. derm atitid is, cultivo a 25 °C, filamentos y conidios en "paleta".

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Capítulo 19 - Blastomicosis • 217

Figura 19-7. B. derm atitid is en fase de levadura. A ) Levaduras de base ancha. B ) Biopsia [PAS 40x).

na de maíz (corn mecd); la colonia produce cleistotecios de 200 a 350 micrómetros de diámetro y ascosporas de 1.5 a 2 micrómetros de diámetro.

La patogenicidad experimental se establece en tres a cuatro semanas al inocular hámsteres (cricetos) dorados o conejillos de Indias (cobayos, cuyos) por vía intratesticular, ratones por vía intravenosa, intraperitoneal o intranasal, o incluso perros y murciélagos.

Datos histopatológicosEs probable que haya hiperplasia seudoepiteliomatosa con granulomas supurativos o tuberculoides constituidos prefe­rentemente por polimorfonucleares, linfocitos e histiocitos, con vasodilatación importante. A veces hay caseosis, necro­sis o fibrosis. En las formas crónicas se encuentran pocos microorganismos, y en las sistémicas son abundantes y hay necrosis. Las levaduras miden 8 a 15 micrómetros, tienen tamaño uniforme, son multinucleadas y muestran pared gruesa con doble contorno; lo más característico correspon­

de a las blastosporas de base ancha, que tienen aspecto de una “huella de zapato”; se observa citoplasma retraído den­tro de la pared celular. No se tiñen con hematoxilina ni eosi- na, pero sí con Gram, metenamina de plata de Grocott (GMS), Gridley, PAS (ácido peryódico de SchifF), Papanico­laou, Gomori-Grocott y rojo Congo (figura 19-7).

En la microscopia electrónica se observan las levaduras con dos capas separadas por una zona clara.

Datos de laboratorioSe encuentran anemia microcítica, leucocitosis con neutrofi- lia, y sedimentación globular acelerada. Los estudios seroló- gicos son poco sensibles y poco específicos, como fijación del complemento (que presenta muchos resultados positivos fal­sos) e inmunodifusión (más sensible y específica, de 80% en ambas con sueros recién obtenidos); el inmunoensayo enzi­màtico (EIA, del inglés Enzyme Immuno Assay) tiene sensi­bilidad de 100% y especificidad de 85.6%. La sensibilidad del enzimoinmunoanálisis de absorción (ELISA, del inglés enzy- me-linked immunosorbent assay) es de 77%. En laboratorios de referencia en EUA se lleva a cabo una prueba directa de anticuerpos fluorescentes en estudios serológicos, y se puede realizar también en cortes de tejidos y cultivos levadurifor- mes. El inmunoensayo enzimàtico en “sándwich” (sandwich immunoassay) tiene sensibilidad de 88% y especificidad de 100%, y el radioinmunoensayo con antígeno de 120 kDa tie­ne sensibilidad de 85% y especificidad de 100%. La inhibi­ción del inmunoensayo enzimàtico (enzyme inhibition immunoassay) tiene sensibilidad de 93%. Todas estas prue­bas tienen sensibilidad y especificidad aceptables, pero la gran desventaja de reacciones cruzadas con Histoplasma. Se puede determinar antígeno urinario, (3-glucanos, y reacción en cadena de la polimerasa (PCR, del inglés polymerase chain reaction).

No hay pruebas cutáneas estandarizadas; por lo general muestran reacción cruzada con Histoplasma capsulatum, y en Estados Unidos no están disponibles. La detección de BAD-1, que es una proteína y no un carbohidrato, no pre­senta dicha reacción cruzada.

Las alteraciones radiográficas pulmonares dependen del estadio y de las formas de infección; hay infiltrados difusos bilaterales, lesiones nodulares hiliares o miliares y, en 25%, cavitación (las opacidades en ocasiones se confunden con neoplasias); en huesos se observan lesiones osteolíticas y osteoblásticas que pueden pasar inadvertidas, por lo que se recomienda un estudio óseo completo. Los estudios radio­gráficos con broncoscopia fibróptica han mejorado el diag­nóstico, así como la tomografia computarizada (TC, TAC helicoidal).

La aspiración con aguja fina guiada por ultrasonido es una herramienta diagnóstica alterna.

Hay sondas de ácidos nucleicos para formas micelial y levaduriforme. Las sondas de DNA (Gene-probe) se pueden combinar con quimioluminiscencia; son prácticas pues la detección sólo requiere dos horas, y la sensibilidad es de 87.8 a 100 por ciento.

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218 • Sección IV - Micosis sistémicas

Diagnóstico diferencialLa presentación pulmonar, con neumonías bacterianas, tuber­culosis, histoplasmosis (figura 17-3), silicosis, sarcoidosis, coccidioidomicosis (figura 16-4), nocardiosis y, sobre todo, neoplasias. Las lesiones cutáneas, con tuberculosis colicuativa o luposa, micobacteriosis, bromoderma y yododerma, sífilis tardía, leishmaniasis, granuloma inguinal, coccidioidomicosis (figuras 16-6 y 16-7), esporotricosis (figura 13-7), cromoblas- tomicosis (figura 14-7) y pioderma gangrenoso. Las formas óseas, con tuberculosis y coccidioidomicosis (figura 16-5B).

En los estudios micológicos debe distinguirse de Cocci- dioides sp. (figuras 16-9 a 16-11), C. neoformans (figura 21-8), P. brasiliensis (figura 18-8), H. capsulatum var. duboisii (figu­ra 17-2) y Chrysosporium o Scedosporium (cap. 31).

ComplicacionesPuede coexistir con tuberculosis, histoplasmosis, candido- sis (candidiasis), infecciones bacterianas y carcinoma bron- cógeno.

TratamientoEn formas localizadas cutáneas o pulmonares leves, se reco­mienda drenaje o intervención quirúrgica. El medicamento más adecuado es la anfotericina B, la cual es curativa pero tóxica; se recomienda una dosis total en promedio de 2 g. Cuando hay afección meníngea, se aplica por vía intratecal (cap. 35); en ésta, así como en las formas ocular y tiroidea se emplean de preferencia (si están disponibles) las presenta­ciones liposomales y, una vez que se alcanza la mejoría, se continúa a largo plazo con derivados azólicos como itraco- nazol, fluconazol o voriconazol.

En niños con enfermedad pulmonar limitada se reco­mienda dihidroxiestilbamidina, 50 a 225 mg en 200 mi de

solución glucosada al 5%, sin pasar de 8 g; los efectos colate­rales son náuseas, vómitos, así como toxicidad hepática y renal; se ha abandonado la estilbamidina por su relación con neuropatía periférica.

También están indicados los imidazoles por vía sistèmi­ca. El miconazol es tóxico y las recurrencias son frecuentes. El ketoconazol por vía oral se administra a razón de 400 a 800 mg/día durante seis meses; hay buenos resultados inicia­les, pero el índice de recurrencias es alto.

Los efectos colaterales dependen de las dosis altas y la utilización a largo plazo; éstos comprenden cefalea, gineco- mastia, impotencia, así como alteraciones hepáticas y hema- tológicas reversibles. El itraconazol, 200 a 400 mg/día, es el mejor medicamento en casos moderados, con índices de curación de 90 a 95%. El fluconazol, 200 a 400 mg/día, no resulta tan activo y genera índices de curación de 65 a 87%. Para el seguimiento, después del tratamiento inicial con anfotericina B se recomienda voriconazol, 200 a 300 mg dos veces al día durante varios meses. En pacientes con sida u otra causa de inmunodeficiencia, al principio se utiliza anfo­tericina B y, para el control a largo plazo, derivados azólicos.

De acuerdo con las revisiones Cochrane, el voriconazol es una nueva alternativa ante afección del SNC (debido a la poca penetración del itraconazol y la baja eficacia del fluco­nazol), y es posible su empleo tras un inicio de tratamiento con anfotericina B.

Hasta el momento no hay suficiente experiencia con el posaconazol.

En animales hay una vacuna que protege contra enfer­medad pulmonar mortal y se está probando una vacuna diri­gida contra el complejo antigénico WI-l/BAD-1, aunque no genera inmunidad mayor a ocho semanas.

PronósticoSin tratamiento y en inmunodeficientes, la forma sistèmica es mortal en 92%, en 2 a 7 años. La forma cutánea es benigna.

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Capítulo 19 - Blastomicosis • 219

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VContenido20 Candidosis [candidiasis) 22 Zigomicosis21 Criptococosis 23 Aspergilosis

Desde hace más de 30 años se utiliza el térm ino “micosis opor­tunistas” para designar a un grupo de infecciones por hongos que viven norm alm ente como saprobios en el ambiente o en cavidades naturales de seres hum anos, son termotolerantes, y tienen la propiedad de presentar cambios bioquím icos y m or­fológicos en contacto con personas que tienen defectos en sus mecanismos de defensa. Los hongos clásicos son Candida, Aspergillus, Cryptococcus neoformans y zigomicetos (Zygomy­cetes), pero en un m om ento dado, cualquier hongo saprofito puede transform arse en patógeno secundario.

La incidencia de estas infecciones m uestra aum ento constante en presencia de anom alías de la inm unidad, sea celular (caquexia, síndrom e de inm unodeficiencia adquirida [sida]) o hum oral (leucemia, mieloma); por alteraciones de la fa*gocitosis (lupus, diabetes); granulocitopenia (citotóxi- cos, radioterapia) o en inm unodepresión consecutiva a uso de glucocorticoides y quim ioterapia, principalm ente en receptores de trasplante; tam bién se observan en quienes sufren quem aduras graves, así com o en pacientes con hiper- alim entación parenteral y con catéteres intravasculares. Algunas de estas micosis no se diagnostican sino hasta el m om ento de la autopsia.

Esta curva seguirá en aum ento debido a los siguientes factores: increm ento de la esperanza de vida y, como conse­cuencia, de las enfermedades geriátricas; uso de inm unosu- presores cada vez más potentes y con más efectos colaterales,

así como utilización de antibióticos de amplio espectro y bio­lógicos como los inhibidores del factor de necrosis tum oral (TNF, del inglés tumor necrosis factor) (infliximab y rituxi- mab); complicaciones de las técnicas quirúrgicas m odernas o que sobrevienen en unidades de cuidado intensivo, y presen­cia de sida en el cual se ha observado la proporción que sigue: neum ocistosis, 32%; candidosis (candidiasis), 31.1%; cripto- cocosis, 29%, e histoplasmosis, 9.6 por ciento.

Las m icosis oportun istas pueden ser cutáneas, subcu­táneas y sistémicas; estas últim as generan m orta lidad alta y se observan en 10 a 50% de los pacientes neutropénicos o con trasplante de m édula ósea. Por este m otivo, es p rio rita ­rio tom ar m edidas profilácticas generales que incluyan actividades higiénicas personales estrictas, así como am bientales. Sin em bargo, el diagnóstico de estas micosis invasivas sigue siendo difícil, dada la baja sensibilidad de los hem ocultivos aun para infecciones frecuentes, como candidem ia y, sobre todo, para infecciones por hongos fila­m entosos, com o aspergilosis, salvo en infecciones por Fusarium. En presencia de fiebre persistente, neu tropenia y sospecha de infección m icótica por lo general se ofrece terapéutica antifúngica em pírica. Por ahora se dispone de anfotericina B, fluconazol, itraconazol, voriconazol, ravu- conazol, posaconazol, equinocandinas com o caspofungina, m icafungina y anidulafungina, y nuevos antifúngicos que parecen prom etedores.

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20 Candidosis (candidiasis)

H ipócrates (460 a 377 a.C.) describió placas blanquecinas en la boca de pacientes debilitados y en recién nacidos. Galeno (130 a 200 d.C.) las observó en niños enfermizos. En el siglo XVIII era m uy frecuente en Europa, y se identificó en recién nacidos. En 1835, S. Véron en su M emoire sur le muguet pos­tuló la transm isión intrauterina y describió el p rim er pacien­te con candidosis (candidiasis) esofágica. En 1837, J. Parrot y A. Trousseau reconocieron la form a oral y, en 1839, B ern­hard Rudolph C onrad von Langenbeck realizó el descubri­m iento del organism o causal al aislar un hongo en un paciente con aftas. En 1841, F. T. Berg dem ostró el origen fúngico de las lesiones bucales y reprodujo el padecim iento en niños sanos. En 1842, David G ruby describió este hongo, lo presentó ante la Academie de Sciences, de París com o “le vrai muguet des enfants” (el verdadero m uguet de los niños); asimismo, postuló la transm isión intrauterina y com unicó la prim era candidosis (figura 1-3); en 1847, el m ism o autor cla­sificó al m icroorganism o com o Sporotrichum. Más tarde, se confundió con M onilia candida, aislada de vegetales en des­composición. En 1844,}. H. Bennett, en Edimburgo, aisló el hongo conocido hoy como Candida albicans en el esputo de un paciente tuberculoso. En 1846, F. T. Berg, en Estocolmo, reconoció las enferm edades debilitantes com o el principal factor predisponente. En 1849, J. S. W ilkinson describió la localización vagin*l.

En 1853, Charles Phillippe Robin, en París, denom inó al hongo Oidium albicans y señaló la enferm edad sistèmica, tam bién en pacientes debilitados. En 1861, Zenker, en Ale­m ania, observó un sujeto con infección cerebral por disem i­nación hem atógena. En 1875, D. H aussm ann notó el vínculo entre candidosis vagin*l de la m adre, y bucal del recién naci­do. En 1877, P. Grawitz describió el carácter dim órfico de esta levadura. En 1870 y 1877, }. Parrot caracterizó en lac­tantes las m odalidades intestinal y pulm onar, respectiva­mente. En 1877, G ranitz describió la m orfología de C. albicans. En 1890, W ilhelm Z opf aceptó com o agente del algodoncillo un hongo del género Monilia, que se había ais­lado con anterioridad a partir de vegetales y que hoy se sabe que no pertenece al género Candida. Lo denom inó Monilia albicans e inició una gran confusión term inológica en la lite­ratura médica, esto debido en parte a que Castellani aceptó el m ism o térm ino.

En la literatura alemana, en 1890, C hristian Georg Schmorl inform ó la afección m ucocutànea; en 1904, E. Dubendorfer, la inguinal y, en 1907, Jacobi, la cutánea. En 1909, J. G. Forbes, en Londres, estudió a una n iña de tres y m edio años de edad con afección de lengua y uñas, que tal vez corresponde al p rim er caso m ucocutàneo crónico.

D urante la prim era m itad del siglo XX se identificaron prác­ticam ente todas las dem ás localizaciones.

En 1923, Christie M arie Berkhout, 70 años después de los estudios de Robin, transfirió las especies al género Candi­da y dio fin a m uchos errores de nom enclatura; 14 años des­pués, D. S. M artin especificó las levaduras pertenecientes a este género. Es interesante señalar que tan sólo N. J. W. Kre- ger-van Rij en el libro The yeasts (1984), un tratado de leva­duras, lista por lo m enos 100 sinónim os para C. albicans. En1954, en el VIII Congreso de Botánica, se aceptó oficialm en­te el género Candida. En 1958, K. Benirschke y S. I. Raphael com unicaron por vez prim era la candidosis congènita. En 1995, D. J. Sullivan y colaboradores identificaron C. dubli- niensis en candidosis oral en pacientes con infección por virus de la inm unodeficiencia hum ana (VIH).

SinonimiaCandidiasis, moniliasis, m uguet, algodoncillo.

DefiniciónMicosis prim aria o secundaria ocasionada por levaduras endógenas y oportunistas del género Candida, especialm en­te C. albicans. Las manifestaciones clínicas son localizadas, disem inadas o sistémicas; pueden afectar piel, mucosas, estructuras profundas y órganos internos. Las alteraciones histopatológicas varían desde inflam ación m ínim a hasta supuración o granulom a. La evolución es aguda, subaguda o crónica.

Datos epidemiológicosEs cosmopolita. Se considera una de las infecciones opo rtu ­nistas más frecuentes en seres hum anos. La incidencia ha aum entado durante los últim os 30 años. Entre las micosis, abarca 7.45% y constituye 25% de las micosis superficiales. Afecta a individuos de cualquier edad, grupo étnico o sexo. No tiene relación con el clima, la situación geográfica ni el estado socioeconómico; sin embargo, se han encontrado algunas diferencias regionales, por ejemplo, la candidosis interdigital de los pies es más frecuente en lugares tropicales, y la onicomicosis sin paroniquia, en lugares más fríos. Se presenta en 4 a 18% de los recién nacidos; se han com unica­do las m odalidades congénitas en prem aturos de m enos de1 500 g al nacer; la form a bucal predom ina en m enores de 10 años de edad y en mayores de 60, en especial mujeres.

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Capítulo 20 - Candidosis [candidiasis] • 223

C. albicans, la especie más im portante, form a parte de la flora norm al de las vías gastrointestinales, las mucosas bucal (31a 55%) y vagin*l (13% de las mujeres), así como de la piel periorificial de individuos sanos (25 a 50%). Candida vive en equilibrio con otros m icroorganism os del cuerpo hum ano, y coexiste como comensal, pero cuando este equilibrio se pier­de, se to rna patógena y causa afección m ucocutánea.

Las onicomicosis y los intertrigos (afección de pliegues cutáneos) predom inan en mujeres. La vulvovaginitis explica 20 a 30% de las enfermedades ginecológicas; 50% de los casos se observa entre los 20 y 30 años de edad; afecta a l 3 a 2 1 % d e quienes usan anticonceptivos horm onales y a 15 a 47% de las embarazadas, con predom inio durante el tercer trimestre. No obstante, en la mayoría no se encuentran factores predispo­nentes. En 10 a 20% de las mujeres con vaginitis complicada o recurrencias, éstas se deben a Candida no albicans, en especial C. glabrata. La balanitis predom ina en adultos y ancianos.

De las formas cutaneom ucosas, 35% afecta uñas, 30% piel y 20% mucosas; en el servicio de derm atología del autor, se ha observado la siguiente frecuencia: uñas, 51%; pies y pliegues interdigitales, 18%; área del pañal, 12%; m ucosa bucal, 4.3%, y grandes pliegues, 4%. Las formas profundas y sistémicas son poco frecuentes. Se presentan en 80 a 90% de los enferm os con sida y p redom inan en boca y esófa*go. En 1 a 16% de los pacientes que tienen catéteres colocados, apare­ce fungem ia relacionada con los mismos.

En animales dom ésticos y salvajes se presenta infección natural digestiva, respiratoria, cutánea o m am aria. En los animales puede ser parte de la m icrobiota norm al del tubo digestivo, com o en cerdos y cabras. En aves, puede form ar parte de la biota digestiva y la enferm edad depender de la inm unocom petencia afectada por factores ambientales, como estrés y cautiverio. Cuando hay mastitis, es autolimita- da. La infección urogenital se ha relacionado con abortos en bovinos, y reducción de la fertilidad en caballos; tam bién afecta gansos y pavos.

EtiopatogeniaLos agentes causales son levaduras anascosporadas, cuyo esta­do anamorfo pertenece a la subdivisión Deuteromycotina, y su estado teleomorfo puede ser Ascomycotina. Se han descrito más de 190 especies, de las cuales las principales especies pató­genas son C. albicans, C. (Torulopsis) glabrata, C. krusei y su teleom orfo Issatchenkia orientalis; C. kefyr y su te leom or­fo Kluyveromyces marxianus; C. guilliermondii y su teleomorfo Pichia guilliermondii-, C. pseudotropicalis, C. zeylanoides, C. rugosa, C. parapsilosis, C. tropicalis, y C. lusitaniae y su teleomorfo Clavispora lusitaniae. Todas son de distribución universal con excepción de C. viswanatii que sólo se encuentra en India. Candida es una levadura con capacidad para p rodu­cir filamentos; en sentido amplio es un hongo dimorfo.

TaxonomíaClase Blastomycetes; orden Moniliales; familia Cryptococca- ceae. Candida albicans ([Robin] Berkhout, 1923).

. Levaduras del género CandidaC. albicans ([Robin] Berkhout, 1923).C. krusei ([Castellani] Berkhout, 1923).C. tropicalis ([Castellani] Berkhout, 1923).C. kefyr (pseudotropicalis) ([Castellani] Basgall, 1931).C. (Torulopsis) glabrata (Lodder, De Vries, 1938).C. guilliermondii ([Castellani] Langeron, Guerra, 1938). C. stellatoidea ([Jones y M artin] Langeron, Guerra,

1939).C. parapsilosis ([Ashford] Langeron, Talice, 1959).C. dubliniensis (Sullivan et al., 1995).

Los cambios recientes en la nom enclatura de estas leva­duras se basan en estudios de biología m olecular y análisis de isoenzimas. C. albicans y C. stellatoidea son sinónimos; se reconocen dos serotipos (A y B) de acuerdo con sus com po­nentes en m ananos; A se relaciona desde el punto de vista antigénico con C. tropicalis, y B con C. stellatoidea. C. gui­lliermondii tiene una variedad guilliermondii y una variedad carpophila. C. torulopsis (Torulopsis glabrata) es una levadu­ra no dimórfica, com ensal y patógena que produce levaduras pequeñas y a 37 °C no genera seudofilamentos; hasta antes del advenim iento de la biología molecular, la term inología estuvo en controversia, pues el térm ino que se acuñó prim e­ro fue utorulopsis,,; em pero, las técnicas moleculares, como la recom binación genética, han perm itido dem ostrar que C. glabrata durante su evolución se asocia desde el punto de vis­ta genético a Saccharomyces cerevisiae debido a su cercanía filogenètica. C. pseudotropicalis fue transferida a C. kefyr y su correspondiente teleomorfo, K. fragilis, a K. marxianus. C. tropicalis es sinónim o de C. paratropicalis. Se ha sugerido que C. krusei se transfiera a un género diferente.

Estos hongos se encuentran am pliam ente distribuidos en la Naturaleza, pero C. albicans, la más frecuente, sólo se encuentra como endosaprofito del tubo digestivo de m am í­feros y aves; la segunda es C. tropicalis, se aísla de la orofarin­ge y C. glabrata de vagin*. En seres hum anos, son comensales de la cavidad bucal (1.5 a 41.4% [C. albicans, 75%; C. tropica­lis, 8%, y C. krusei, 3 a 6%]), aparato digestivo (0 a 55% [C. albicans, 50%]), m ucosa vagin*l (2.2 a 68% [C. albicans, 75%; C. tropicalis, y C. parapsilosis]). La m ayoría de las levaduras tam bién se encuentra en piel sana, excepto C. albicans y C. tropicalis, que llegan a aislarse de la región perianal, peribu- cal y de dedos. En seres hum anos, tam bién se ha aislado C. lusitaniae y, recientem ente, C. dubliniensis en pacientes con sida.

Estos hongos son oportunistas y se convierten en pató­genos: cuando hay alteraciones de la inm unidad celular, com o en inm unodeficientes; como consecuencia de cambios fisiológicos de la flora norm al, por ejemplo, durante la insta­lación de la flora residente en recién nacidos o eliminación de la flora bacteriana habitual; por cambios en el m etabolis­m o de carbohidratos; incluso se agrega a una derm atitis irri­tativa iniciada por oclusión cutánea.

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224 • Sección V - Micosis oportunistas

En vagin* el principal m ecanism o de extensión de las lesiones es la autoinoculación a partir de la región anorrectal por una mala técnica de aseo personal. O tros factores que influyen son la diabetes, inm unodepresión (corticosteroides, m edicam entos inm unosupresores), embarazo, tratam ientos horm onales, uso de ropas sintéticas ajustadas, traum atism os, y desgarros vinculados con el coito. La frecuencia de episo­dios recurrentes se relaciona con cifras altas de hialuronato, y son secundarios al increm ento de interleucina (IL)-12 e IL-23 presentes en el flujo vagin*l (éstas poseen acción bac- teriostática, fungistática e inflamatoria). Cuando se establece la infección, las concentraciones de hialuronato aum entan y se relacionan con síntom as locales como prurito o ardor.

En diabéticos, las alteraciones metabólicas conllevan una m ayor concentración de glucosa que favorece la prolife­ración de la levadura en mucosas; asimismo, la glucosilación no enzim àtica de las proteínas por alteraciones en el m etabo­lismo de carbohidratos propicia las infecciones disem inadas, y en la vagin* prom ueve cambios del pH local que propician el desarrollo de Candida. O tras alteraciones en la diabetes no controlada son la dism inución en la capacidad quim iotáctica y fa*gocítica de los neutrófllos.

La form a congènita puede ocurrir por invasión ascen­dente con afección de la m em brana corioalantoidea. C. gla- brata no es dim órfica y tiene un genom a haploide; en vaginitis por esta especie, está dism inuida la sensibilidad a los azoles, seguram ente relacionada con las dosis bajas y los ciclos cortos de tratam iento tópico o sistèmico; se ha encon­trado tam bién en ubicaciones esofágicas, urinarias y sistémi- cas a m enudo nosocomiales, pero no se ha probado m ayor susceptibilidad en pacientes positivos para VIH.

Candida causa 10 a 16% de los casos de sepsis en un ida­des de cuidado intensivo neonatal (UCIN). Esta incidencia es inversamente proporcional al peso del recién nacido.

Los factores predisponentes son múltiples y m uchas veces pueden com binarse; por ejemplo, en la boca se relacio­nan con aplicación local de antibióticos o pérdida del espa­cio interdentario por uso de prótesis inapropiadas; las formas intestinales, con el consum o de dietas abundantes en frutas; el intertrigo y la onicomicosis de m anos, con hum edad, con­tacto con alim entos que tienen alto contenido de azúcares (como en pasteleros, cocineros, “despatadoras” de fresa, em pacadores de fruta, m anipuladores de comestibles o des­pachadores de tiendas de alimentos, en cuyo caso es una enferm edad ocupacional), hábito de chuparse el dedo, o acu­dir al m anicuro; las lesiones en pliegues o pies, con prendas de m aterial sintético com o fajas, botas de plástico y pañales desechables, y las formas graves y disem inadas, con in ter­vención quirúrgica cardiovascular o uso de drogas por vía intravenosa, como heroína (cuadro 20-1).

La gravedad de la infección depende sobre todo de las alteraciones prim arias del huésped más que de las propieda­des patógenas del hongo. El m icroorganism o causal más fre­cuente y virulento es C. albicans (90%); son m enos patógenas C. stellatoidea (C. albicans serotipo B) y C. tropicalis. C. albi­cans serotipo A es más prevalente que la B, pero esta últim a predom ina en inm unodeficientes con sida, y al parecer no

• Cuadro 20-1. Factores que predisponen a candidosis

Estados fisiológicos Infección por virus de la in-Infancia y vejez munodeficiencia humanaEmbarazo [VIH]

Factores locales Enfermedades relacionadasHumedad con VIHExposición ocupacional Sida [síndrome de inmunode-Oclusión cutánea ficiencia adquirida]Prótesis Medicamentos y otros trata­Heridas y quemaduras mientosHemostasis Hormonas sexuales [anticon­

Endocrinopatías y enfermedades ceptivos]metabólicas Antibióticos de amplio

Diabetes espectroObesidad GlucocorticoidesHiperuricemia InmunosupresoresSíndrome de Cushing CitotóxicosInsuficiencia tiroidea RadioterapiaAcrodermatitis enteropática Intervenciones quirúrgicas yDeficiencia de hierro otras medidasPoliendocrinopatía Intervención quirúrgica

Enfermedades debilitantes Hiperalimentación parenteralNeoplasias CateterismoInfecciones TraqueostomíaInanición Consumo de drogas por vía

intravenosa [IV] [heroína]

son cepas en particular virulentas, lo cual explica la m enor virulencia de C. stellatoidea. C. guilliermondii se ha aislado de las m anos del personal de hospitales; C. kefyr casi nunca genera enferm edad en seres hum anos.

En el tubo digestivo, es un reservorio para las vaginitis y las infecciones del área del pañal. Pero tam bién puede haber disem inación hem atógena después de daño de la m ucosa gastrointestinal inducido por tratam ientos anticancerosos (como radioterapia o quim ioterapia) o intervención qu irú r­gica mayor; tam bién puede cruzar la m ucosa por un fenóm e­no de “perabsorción”. Se cree que en la candidosis sistèmica se liberan antígenos indefinidos, probablem ente glucopro- teínas, y se producen tam bién antígenos específicos, como enolasa, que pueden ayudar a distinguir entre colonización einvasion.

La infección quizá tam bién provenga de fuentes exóge- nas, com o ocurre con catéteres intravenosos o prótesis car­diacas, sobre todo cuando se aplican en inm unodeficientes. Las infecciones por Candida representan 70 a 90% de las micosis invasivas en UCI, y recientem ente se ha observado un cambio en la prevalencia de sus especies: C. albicans cau­sa dos terceras partes de los casos, y los restantes se producen por especies no albicans; la frecuencia con la cual se identifi­can es: C. albicans, 57%; C. glabrata, 16.7%; C. parapsilosis, 7.5%; C. krusei, 5.2%, y C. tropicalis, 4.9%. Quienes presen­tan candidem ia tienen una m ortalidad de hasta 60%. Ade­más, se ha observado que 17% es resistente a fluconazol, sin duda por la amplia difusión de este fárm aco como terapia empírica. O tros factores de riesgo son: empleo de antibióti­cos de amplio espectro, neutropenia, intervención quirúrgi­ca reciente, así com o neoplasias de órganos sólidos y hematológicas.

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Capítulo 20 - Candidosis (candidiasis) • 22S

• Cuadro 20 -2 . Relación entre especie de Candida y localización específica

Especie Oniquia Paroniquia Vaginitis Endocarditis OtrasC. albicans + + + + +

C. parapsilosis + +

C. tropicalis + + Otitis externa, intestinal, broncopulmonar, sistèmica

C. guilliermondii + + Cutánea

C. pseudotropicalis +

C. krusei + +

C. zeylanoides +

C. stellatoidea +

La transm isión de una persona a otra ocurre en el recién nacido a partir de la m adre que padece vaginitis, o puede ser de transm isión sexual a la pareja.

En el cuadro 20-2 se señalan algunas especies y sus loca­lizaciones observadas más a m enudo.

Candida es un comensal, la m ayor parte de las infeccio­nes son endógenas, y el episodio clave parece ser un cambio en la relación entre la levadura y el huésped. El proceso de infección com ienza con la adherencia del m icroorganism o comensal a las células de la m ucosa o queratinocitos, que interactúan en la relación de la pared fúngica de polisacári- dos (m ananos) con un receptor en la célula epitelial. Se han reconocido com o adhesinas putativas los m ananos, las m anoproteínas y la quitina.

Aunque in vivo la situación es más compleja que en estudios experimentales, se han postulado los siguientes mecanismos de virulencia: capacidad de adhesión; p roduc­ción de enzimas proteolíticas, en especial proteasas y fosfoli- pasas, las cuales facilitan la penetración y la degeneración de queratina y colágeno; transform ación morfológica de leva­dura en hifa, lo que tam bién favorece la penetración y perm i­te evadir el sistema de defensa, pues la hifa libera m ayor cantidad de fosfolipasas y es más resistente a la fa*gocitosis; efectos inm unorreguladores de determ inantes fúngicos que contribuyen a d ism inuir la actividad de las defensas del huésped; cambios fenotípicos, que perm iten al hongo adap­tarse a condiciones diferentes o cambiantes.

La pared celular de C. albicans está constituida por ¡3-(l,3)-D-glucano (50 a 70%), m anano (20%), quitina (10 a 20%), proteínas (3 a 6%) y lípidos (1 a 5%). Estudios